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徐建明教授：抗血管生成是未来神经内分泌肿瘤治疗重要研发方向
发布时间：2017-05-03 08:34 类别：医学前沿资讯 标签：肿瘤 内分泌 来源：未知
徐建明教授：抗血管生成是未来神经内分泌肿瘤治疗重要研发方向
作者：佚名 来源：医脉通 日期：2017-04-28
胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）主要发生在消化道或胰腺，分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）和胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）。
胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs)主要发生在消化道或胰腺，分为胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)和胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs)。 医脉通肿瘤科采访到了军事科学院附属医院消化肿瘤内科主任徐建明教授，就胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治的相关热点问题及最新进展发表了观点。 通过徐主任的回答，我们对胃肠胰神经内分泌肿瘤的大体治疗原则、新兴治疗方法的进展有了新的认识。 如下为徐建明教授采访要点的文字纪实。 医脉通：我们知道，在美国GEP-NEN的发病率和患病率日益增多，占NENs的65-75%左右。而近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多。目前GEP-NENs在中国有无流行病学的数据？您在临床实践中诊治的GEP-NEN是否有增多的趋势？ 徐教授：很遗憾的是，在我国神经内分泌肿瘤发病比较罕见，各省对神经内分泌肿瘤的登记工作很不完善，现在我们仍缺少关于神经内分泌肿瘤的国内流行病学数据。 但是，从2012年开始，随着我们对神经内分泌肿瘤诊疗的愈发重视，我们可以发现在临床日常诊治过程中，确诊为神经内分泌肿瘤的患者越来越多。 其中比较重要的原因可能是医生对该肿瘤的重视程度的上升和诊断条件的提升。比如，我院已具备了Ga-68 PET/CT和奥曲肽扫描的条件，所以确诊的患者也就越来越多。 神经内分泌肿瘤发病的主要部位为胃、肠、胰腺，也见于肺和胸腺。 医脉通：GEP-NEN如何进行病理分类？不同分类的治疗原则有何异同？ 徐教授：胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理分类是比较重要的，我们中国的病理学家参照了经典的WHO 2012版及eNETS的病理诊断共识出台了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》。 《中国共识》根据分化程度的高低，将神经内分泌肿瘤分为G1、G2、G3三类，分级一般根据Ki67指数进行区分，Ki67 2%为G1级，Ki67为3-20%的为G2级，Ki67 20%的为G3级。 对于早期GEP-NEN的治疗以手术为主。 对于晚期G1、G2的GEP-NEN患者，由于其分化程度较高，可以以生长抑素类似物、靶向药物治疗为主。部分G1、G2肿瘤生物学行为较差的患者，也可以考虑行化学治疗。 晚期G3的患者的治疗以化疗为主。 医脉通：现阶段，精准医学蓬勃发展，靶向药物首当其冲。请问您目前治疗GEP-NEN的靶向药物主要有哪些？对于不同的患者应如何优化应用？ 徐教授：目前治疗GEP-NEN的靶向药物主要有2类，一类为抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如舒尼替尼。目前国际上批准该药应用于G1、G2级的pNET治疗。该药在非胰腺NEN中的小样本临床试验的结果较差，没有进行进一步的Ⅲ期临床试验。 另外一类代表性的药物为mTOR抑制剂，如依维莫司，其在胃肠胰、胸腺、肺等神经内分泌肿瘤中均有应用。 医脉通：在刚刚结束的2017年欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（eNETS）上，由您牵头的索凡替尼（Sulfatinib）治疗进展期NET（胰腺和非胰腺）的Ib/II期临床研究做了口头报告，请问索凡替尼是一种什么药物？您如何评价这个II期试验结果？ 徐教授：我们的索凡替尼Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果为2017 ENETS上最重要的、最有亮点的新药报告。我们在会后收到了很多世界各地的医生同行、药企索要此试验结果的请求。 索凡替尼的主要机制如下： ◆针对VEGFR1,2,3靶点起到抗血管生成的作用; ◆针对FGFR靶点起到调节肿瘤微环境的作用; ◆针对CSF1R靶点起到拮抗免疫逃逸的作用。 所以此药物有两大特点： ◆抗肿瘤血管生成; ◆抑制抗血管生成药物的耐药作用。 在早期的Ⅰa期临床试验中，我们就已确定了其Ⅱ期试验的推荐剂量为300mg p.o. qd，此次的Ⅰb/Ⅱ期的临床试验入组了81例患者，其得到有效率和无进展生存期的数据均超过了目前已上市的两个靶向药物。 医脉通：我们知道，由您牵头的索凡替尼治疗晚期pNET和EP-NET的III期临床试验目前正在入组患者，请您为我们介绍一下这个III期试验的设计思路和进展情况？您对III期试验有何期待？ 徐教授：现在索凡替尼在针对pNET和EP-NET(非胰腺神经内分泌肿瘤)同时开展两项Ⅲ期、随机、对照、多中心的研究。 这两个临床研究的设计思路均为索凡替尼与安慰剂对照，主要研究终点为总生存期，设计时拟纳入现有标准治疗药物治疗失败的患者。 但是考虑到中国国情，有很多患者无法承受起标准治疗的费用(生长抑素类似物每月要花费12,000-16,000元，舒尼替尼每月要花费50,000元以上)，所以这两个Ⅲ期临床试验也纳入了无法承担标准治疗费用的初治晚期NENs。 现在两个Ⅲ期临床试验已入组共100多例病人，由于该病较为罕见，招募患者的速度不可能像胃癌、肠癌、肺癌等常见肿瘤那么迅速。并且，有些地区甚至尚未开展对该病的诊断，所以入组速度未达到我们既定的预期。如果考虑到国情，这两个试验目前的入组速度尚可以接受。 医脉通：在GEP-NEN治疗中，对于靶向药物、免疫治疗等新兴疗法，您有没有其它的一些期待和展望？ 徐教授：第一，抗血管生成一定是未来神经内分泌肿瘤治疗的方向，除了索凡替尼的临床试验外，在今年的ASCO GI上也报告了另外一个抗血管生成药物的Ⅱ期临床试验，结果也不错。 第二方面，最近大家比较关注的免疫检查点抑制剂(Checkpoint-inhibitor)。现在这方面的药物正在开展神经内分泌肿瘤的Ⅱ期临床试验。 在我们中心，我们中国自己的PD-1抑制剂也正在做Ⅰ期临床试验，在试验中我们也有意识的纳入了一部分神经内分泌肿瘤的患者，也见到了较好效果的苗头。免疫治疗也许是神经内分泌肿瘤治疗的一个突破口。 就像徐教授提到的，GEP-NEN患者的治疗有许多新兴的治疗策略，尤其在抗血管生成药物与免疫治疗药物这两个方向可能取得长足的进步。这两种新药的研发有望给神经内分泌肿瘤患者进一步带来生存的获益。希望我们的医药工作者继续钻研，在抗癌事业的进程中给世界带来更多的 中国声音 。
胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs)主要发生在消化道或胰腺，分为胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)和胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs)。 医脉通肿瘤科采访到了军事科学院附属医院消化肿瘤内科主任徐建明教授，就胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治的相关热点问题及最新进展发表了观点。 通过徐主任的回答，我们对胃肠胰神经内分泌肿瘤的大体治疗原则、新兴治疗方法的进展有了新的认识。 如下为徐建明教授采访要点的文字纪实。 医脉通：我们知道，在美国GEP-NEN的发病率和患病率日益增多，占NENs的65-75%左右。而近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多。目前GEP-NENs在中国有无流行病学的数据？您在临床实践中诊治的GEP-NEN是否有增多的趋势？ 徐教授：很遗憾的是，在我国神经内分泌肿瘤发病比较罕见，各省对神经内分泌肿瘤的登记工作很不完善，现在我们仍缺少关于神经内分泌肿瘤的国内流行病学数据。 但是，从2012年开始，随着我们对神经内分泌肿瘤诊疗的愈发重视，我们可以发现在临床日常诊治过程中，确诊为神经内分泌肿瘤的患者越来越多。 其中比较重要的原因可能是医生对该肿瘤的重视程度的上升和诊断条件的提升。比如，我院已具备了Ga-68 PET/CT和奥曲肽扫描的条件，所以确诊的患者也就越来越多。 神经内分泌肿瘤发病的主要部位为胃、肠、胰腺，也见于肺和胸腺。 医脉通：GEP-NEN如何进行病理分类？不同分类的治疗原则有何异同？ 徐教授：胃肠胰神经内分泌肿瘤的病理分类是比较重要的，我们中国的病理学家参照了经典的WHO 2012版及eNETS的病理诊断共识出台了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》。 《中国共识》根据分化程度的高低，将神经内分泌肿瘤分为G1、G2、G3三类，分级一般根据Ki67指数进行区分，Ki67 2%为G1级，Ki67为3-20%的为G2级，Ki67 20%的为G3级。 对于早期GEP-NEN的治疗以手术为主。 对于晚期G1、G2的GEP-NEN患者，由于其分化程度较高，可以以生长抑素类似物、靶向药物治疗为主。部分G1、G2肿瘤生物学行为较差的患者，也可以考虑行化学治疗。 晚期G3的患者的治疗以化疗为主。 医脉通：现阶段，精准医学蓬勃发展，靶向药物首当其冲。请问您目前治疗GEP-NEN的靶向药物主要有哪些？对于不同的患者应如何优化应用？ 徐教授：目前治疗GEP-NEN的靶向药物主要有2类，一类为抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如舒尼替尼。目前国际上批准该药应用于G1、G2级的pNET治疗。该药在非胰腺NEN中的小样本临床试验的结果较差，没有进行进一步的Ⅲ期临床试验。 另外一类代表性的药物为mTOR抑制剂，如依维莫司，其在胃肠胰、胸腺、肺等神经内分泌肿瘤中均有应用。 医脉通：在刚刚结束的2017年欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（eNETS）上，由您牵头的索凡替尼（Sulfatinib）治疗进展期NET（胰腺和非胰腺）的Ib/II期临床研究做了口头报告，请问索凡替尼是一种什么药物？您如何评价这个II期试验结果？ 徐教授：我们的索凡替尼Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果为2017 ENETS上最重要的、最有亮点的新药报告。我们在会后收到了很多世界各地的医生同行、药企索要此试验结果的请求。 索凡替尼的主要机制如下： ◆针对VEGFR1,2,3靶点起到抗血管生成的作用; ◆针对FGFR靶点起到调节肿瘤微环境的作用; ◆针对CSF1R靶点起到拮抗免疫逃逸的作用。 所以此药物有两大特点： ◆抗肿瘤血管生成; ◆抑制抗血管生成药物的耐药作用。 在早期的Ⅰa期临床试验中，我们就已确定了其Ⅱ期试验的推荐剂量为300mg p.o. qd，此次的Ⅰb/Ⅱ期的临床试验入组了81例患者，其得到有效率和无进展生存期的数据均超过了目前已上市的两个靶向药物。 医脉通：我们知道，由您牵头的索凡替尼治疗晚期pNET和EP-NET的III期临床试验目前正在入组患者，请您为我们介绍一下这个III期试验的设计思路和进展情况？您对III期试验有何期待？ 徐教授：现在索凡替尼在针对pNET和EP-NET(非胰腺神经内分泌肿瘤)同时开展两项Ⅲ期、随机、对照、多中心的研究。 这两个临床研究的设计思路均为索凡替尼与安慰剂对照，主要研究终点为总生存期，设计时拟纳入现有标准治疗药物治疗失败的患者。 但是考虑到中国国情，有很多患者无法承受起标准治疗的费用(生长抑素类似物每月要花费12,000-16,000元，舒尼替尼每月要花费50,000元以上)，所以这两个Ⅲ期临床试验也纳入了无法承担标准治疗费用的初治晚期NENs。 现在两个Ⅲ期临床试验已入组共100多例病人，由于该病较为罕见，招募患者的速度不可能像胃癌、肠癌、肺癌等常见肿瘤那么迅速。并且，有些地区甚至尚未开展对该病的诊断，所以入组速度未达到我们既定的预期。如果考虑到国情，这两个试验目前的入组速度尚可以接受。 医脉通：在GEP-NEN治疗中，对于靶向药物、免疫治疗等新兴疗法，您有没有其它的一些期待和展望？ 徐教授：第一，抗血管生成一定是未来神经内分泌肿瘤治疗的方向，除了索凡替尼的临床试验外，在今年的ASCO GI上也报告了另外一个抗血管生成药物的Ⅱ期临床试验，结果也不错。 第二方面，最近大家比较关注的免疫检查点抑制剂(Checkpoint-inhibitor)。现在这方面的药物正在开展神经内分泌肿瘤的Ⅱ期临床试验。 在我们中心，我们中国自己的PD-1抑制剂也正在做Ⅰ期临床试验，在试验中我们也有意识的纳入了一部分神经内分泌肿瘤的患者，也见到了较好效果的苗头。免疫治疗也许是神经内分泌肿瘤治疗的一个突破口。 就像徐教授提到的，GEP-NEN患者的治疗有许多新兴的治疗策略，尤其在抗血管生成药物与免疫治疗药物这两个方向可能取得长足的进步。这两种新药的研发有望给神经内分泌肿瘤患者进一步带来生存的获益。希望我们的医药工作者继续钻研，在抗癌事业的进程中给世界带来更多的 中国声音 。
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