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抑制肝细胞c-Fos活性降低肝胆固醇减少癌变风险 作者：MedSci 来源：MedSci 日期：2017-05-03  在慢性肝损伤和炎症背景下，人类的肝细胞会出现癌变，表现为开始高表达AP-1转录因子中的一个成分c-Fos。在最新的一期Journal of Experimental Medicine中，Latifa Bakiri及其同事，使用小鼠模型，发现在干细胞中特定的敲除c-Fos后会降低因为二乙基亚硝胺化（DEN）而诱导的肝细胞癌变发生的几率，肝细胞特异性的上调c-Fos的表达导致可逆的细胞二乙基亚硝胺化的上升，促使肝细胞癌变，最终可能致癌。

 在慢性肝损伤和炎症背景下，人类的肝细胞会出现癌变，表现为开始高表达AP-1转录因子中的一个成分c-Fos。在最新的一期Journal of Experimental Medicine中，Latifa Bakiri及其同事，使用小鼠模型，发现在干细胞中特定的敲除c-Fos后会降低因为二乙基亚硝胺化(DEN)而诱导的肝细胞癌变发生的几率，肝细胞特异性的上调c-Fos的表达导致可逆的细胞二乙基亚硝胺化的上升，促使肝细胞癌变，最终可能致癌。

 研究人员发现，在肝细胞中高表达c-Fos会导致肝细胞坏死，出现大量的免疫细胞浸润和肝细胞形态改变。此外，持续的高表达c-Fos会进一步促使肝细胞增殖，去分化，造成DNA损伤并且引起强烈的过免疫反应，并在基因表现上更接近于肝癌细胞。

 在机制上，c-Fos会降低细胞核受体LXR 的表达和活性，导致肝细胞内肝胆固醇升高，有毒氧固醇和胆汁酸的积累。 使用抗炎药物舒林酸(sulindac)能够部分改善因高表达c-Fos而产生的上述病症，并且在大多数情况下，使用他汀类药物也能治疗和预防肝细胞癌变。

 研究人员，根据以往的肝癌细胞的基因组数据发现，在肝癌细胞线或者病人的肝癌细胞样本也观察到c-FOS和LXR 通路之间的成反相关。这些发现提供慢性炎症如何导致肝细胞代谢紊乱引起肝细胞癌变提供了分子机制。未来可能通过研制c-Fos的小分子抑制剂从而降低肝癌发生的疗法。

 原始出处：

 Latifa Bakiri et al, Liver carcinogenesis by FOS-dependent inflammation and cholesterol dysregulation. JEM (2017). DOI: 10.1084/jem.20160935 | Published March 29, 2017