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 线粒体像是细胞中的“发电站”，通过呼吸作用为各种细胞活动提供能源。它们有自己的 DNA，这些 DNA 编码对线粒体功能非常重要的蛋白。在产生能源的过程中，线粒体不可避免地产生大量能够损伤 DNA 的活性氧自由基 (reactive oxygen radicals)。而线粒体 DNA 因为位于线粒体内，离产生活性氧自由基的电子传递链 (electron transfer chain, ETC) 复合体非常近，因此它们受到损伤的风险非常高。那么细胞是如何修复线粒体 DNA 上的损伤，保证线粒体以及细胞功能正常

 线粒体像是细胞中的 发电站 ，通过呼吸作用为各种细胞活动提供能源。它们有自己的 DNA，这些 DNA 编码对线粒体功能非常重要的蛋白。在产生能源的过程中，线粒体不可避免地产生大量能够损伤 DNA 的活性氧自由基 (reactive oxygen radicals)。而线粒体 DNA 因为位于线粒体内，离产生活性氧自由基的电子传递链 (electron transfer chain, ETC) 复合体非常近，因此它们受到损伤的风险非常高。那么细胞是如何修复线粒体 DNA 上的损伤，保证线粒体以及细胞功能正常的呢?

 日前，英国谢菲尔德大学 (University of Sheffield) 的研究人员发现酪氨酰 -DNA 磷酸二酯酶 1 (tyrosyl DNA phosphodiesterase 1, TDP1) 在修复线粒体 DNA 损伤过程中起到重要作用。这一发现有可能帮助开发治疗癌症和神经退行性疾病的创新疗法。

 TDP1 修复细胞核内 DNA 损伤的功能已经得到了研究证实，但是它在线粒体内 DNA 损伤的修复过程中起什么作用并不明确。为此，在这项发表在《Science Advances》的研究中，研究人员敲除了细胞中的 TDP1 来研究它在线粒体中的作用。他们发现，丢失 TDP1 功能的 DT40 细胞系中自由基的水平是正常 DT40 的八倍。而且当这些细胞接受过氧化氢 (H2O2) 刺激时，细胞中 DNA 单链断裂 (single-strand breaks) 的数目是正常细胞的两倍。这意味着 TDP1 对控制线粒体中因自由基造成的 DNA 损伤起着重要的作用。

 进一步研究发现，TDP1 在线粒体中不但行使与细胞核中类似的修复 DNA 3- 末端各种氧化损伤的作用，而且还可以修复由于拓扑异构酶 1 (topoisomerase 1，TOP1) 无法从 DNA 链上解离而导致的 DNA 链断裂。在线粒体 DNA 中，这种由 TOP1 引起的 DNA 断裂会严重影响 DNA 转录的进行，从而导致维持线粒体功能的重要蛋白水平降低，引发更多自由基产生的恶性循环。

 文章的资深作者，谢菲尔德大学分子生物学和生物技术系教授 Sherif El-Khamisy 博士认为，这项研究结果可能帮助研发通过提高线粒体 DNA 的修复能力来治疗线粒体疾病的创新疗法。因为维持大脑正常功能需要大量能量，线粒体 DNA 修复机制受损会导致一系列神经系统疾病。而且，TDP1 抑制剂可以用来有选择性地抑制肿瘤细胞中的线粒体 DNA 的修复。

  肿瘤细胞分裂非常迅速，这意味着它们需要很多能量，因此需要非常健康的线粒体， El-Khamisy 教授说： 如果我们能够通过抑制或减缓线粒体的 DNA 修复机制，来有选择性地损伤肿瘤细胞中的线粒体，这将是一种很有希望的创新疗法。

 参考资料：

 [1] Unraveling the mystery of DNA attacks in cells powerhouse could pave way for new cancer treatments

 [2] Mitochondrial protein-linked DNA breaks perturb mitochondrial gene transcription and trigger free radical induced DNA damage