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院外心脏骤停伴顽固性室颤的抗心律失常药物治疗 作者： 张斌 来源：急诊医学资讯 日期：2017-05-17  院外心脏骤停(OHCA)的发生率在美国约300000人/年，欧洲280000人/每年,日本110000人/年。心脏骤停的所有表现中(心脏停博，无脉电活动[PEA]，室颤[VF]、无脉性室性心动过速 [pVT])，VF和pVT被认为最具有治疗反应性，但OHCA后出院生存率仍然非常低。

 院外心脏骤停(OHCA)的发生率在美国约300000人/年，欧洲280000人/每年,日本110000人/年。心脏骤停的所有表现中(心脏停博，无脉电活动[PEA]，室颤[VF]、无脉性室性心动过速 [pVT])，VF和pVT被认为最具有治疗反应性，但OHCA后出院生存率仍然非常低。为了克服这具有时间敏感性和低生存率的严峻挑战，Newman在20世纪80年代首先提出了以下 生存率 的概念：(1)早期获得紧急医疗服务;(2)早期心肺复苏(CPR);(3)早期除颤;和(4)早期高级心脏生命支持。即使有三十年积累的证据，2015 国际复苏联络委员会(ILCOR)指南还是建议立即除颤和心肺复苏作为VF / pVT OHCA患者的首选治疗方法，抗心律失常药物可用于心脏骤停时顽固性室性心律失常患者的高级生命支持。顽固性VF / pVT通常被定义为经过一到三次电击无法终止的VF / pVT。

 对VF / pVT可以使用的抗心律失常药物包括胺碘酮、利多卡因和尼非卡兰(表一)。ILCOR指南推荐使用胺碘酮作为成人顽固性VF / pVT患者首选治疗方法，以提高恢复自主循环(ROSC)的成功率。利多卡因和尼非卡兰推荐在成人顽固性VF / pVT中作为胺碘酮的替代药物。然而, 正如最新复苏指南的知识空白部分中提到的，现有证据不足以说明在关键的出院生存率上，胺碘酮优于利多卡因和/或尼非卡兰。在一个VF / pVT的OHCA患者的实验中，Dorian等人报告胺碘酮组的入院生存率明显高于利多卡因组，但在出院生存率上无显著差异。最近，Kudenchuk等人报道在院前环境中OHCA患者初始为VF / pVT者,发现给予胺碘酮或利多卡因的患者生存率没有显著高于给予安慰剂。

 因此，对顽固性性VF / pVT的OHCA患者给予胺碘酮，利多卡因或尼非卡兰在临床上仍然有争议。在本章中，我们回顾最近用于顽固性性VF / pVT的OHCA患者的抗心律失常药物疗效的随机试验和观察研究的最新证据。

 表一 三种抗心律失常药物的分类和推荐

 直到21世纪初，利多卡因是OHCA患者持续性VF/pVT治疗传统上的首选药物。利多卡因被归类为Vaughan-Williams分类中的Ib类。利多卡因虽然成本低，给药简单，但证据不足以表明其在持续性VF /pVT的OHCA患者出院生存率方面优于其他抗心律失常药物或安慰剂。一项回顾性研究表明利多卡因可能提高复苏成功率，相反其他研究报告的结果为阴性。在两个标志性的胺碘酮研究报告发表后，复苏指南修订为对持续性VF /pVT的心脏骤停患者胺碘酮优于利多卡因。

 胺碘酮和尼非卡兰在Vaughan‐Williams分类中都属于III类抗心律失常药(钾通道阻滞剂).然而,这两种抗心律失常药物有不同的药理特性。胺碘酮对离子通道、受体和交感神经活性都有影响，除了阻断快速延迟整流钾电流，还有如钠和钙通道‐阻断作用，与 ‐和 ‐受体阻滞作用。换句话说，胺碘酮具有负性肌力和扩张血管的作用，这可能会对OHCA患者ROSC后血流动力学状态产生负面影响。另一方面，尼非卡兰是纯钾通道阻断剂，阻断快速延迟整流钾电流而不阻断钠和钙通道。实验室研究表明尼非卡兰没有负肌力作用，对心脏传导和血流动力学状态无影响，而胺碘酮通过 ‐阻滞作用有这些影响。一些动物模型研究表明胺碘酮没有有助于减少除颤阈值，尼非卡兰发现可以降低室颤除颤阈值。因此，从通过除颤治疗顽固性VF /pVT和复苏后血流动力学的药理学观点来看，尼非卡兰优于胺碘酮。然而，临床研究数据未提供足够的有力结果。

 只有少数的研究比较了胺碘酮和尼非卡兰对顽固性VF /pVT的治疗效果。Amino等人报道尼非卡兰和胺碘酮在伴顽固性VF /pVT的OHCA患者除颤成功率和出院存活率之间无明显差异。然而，他们报告说，胺碘酮组抗心律失常药物给药和除颤成功之间的时间间隔明显比尼非卡兰组长。这也在Harayama等人的回顾性研究报道中得以发现，即在顽固性VF / pVT尼非卡兰比胺碘酮能更快的实现ROSC。最近，Amino等人评估了一个大型多中心前瞻性研究(SOS-KANTO 2012 )的结果。这些研究人员回顾性调查了在日本人群中相比利多卡因剂量，尼非卡兰的效力和两个初始胺碘酮剂量的效果差异(150或300毫克)。在尼非卡兰150mg或胺碘酮组，入院生存率的优势比显著高于利多卡因组。作者还报道，尼非卡兰，150毫克或300毫克胺碘酮组24小时存活率显著高于利多卡因组。Amino等人发表了另一份SOS‐KANTO 2012研究的事后分析。他们通过倾向性评分分析，以一个月中的结局为指标，评估了在CPR期间给予抗心律失常药物(定义为任何一种或利多卡因，尼非卡兰和胺碘酮联合)的效果。 倾向评分的逻辑回归显示抗心律失常药物组1个月的存活OR为1.92(p = 0.01)和1个月有利的神经学结局OR为1.44(p = 0.26)。

ROC‐ALPS研究

 最近，复苏成果联盟(ROC)的研究人员公布了一项随机双盲试验对胺碘酮，利多卡因或安慰剂研究的结果(ALPS)。北美10家单位的医疗人员在院前对顽固性VF / pVT的OHCA患者分别给予胺碘酮，利多卡因或安慰剂。调查人员评估3,026名患者，其中974人被分配到胺碘酮组，利多卡因组为993例，安慰剂组为1059例。在这些患者中，作为主要结局的出院存活率分别为24.4%，23.7%，和21%。胺碘酮与安慰剂相比生存率差异为3.2%(95%可信区间[CI]-0.4?7.0; p = 0.08)，利多卡因与安慰剂相比为2.6(95% CI 1.0至6.3; p = 0.16)，胺碘酮与利多卡因相比为0.7%(95%CI -3.2?4.7; p = 0.70)。

 有良好神经功能的生存率(次要结果)胺碘酮组(182例[ 18.8% ])，利多卡因组(172 [ 17.5% ])，和安慰剂组(175 [ 16.6% ])相似。作为次要结果的风险差异，胺碘酮与安慰剂相比2.2个百分点(95%CI -1.1?5.6; p = 0.19)，利多卡因与安慰剂相比为0.9个百分点(95%CI -2.4?4.2; p = 0.59)，胺碘酮与利多卡因相比为1.3个百分点(95%CI -2.1至4.8; p = 0.44)。

 Kudenchuk等人总结了ROC-ALPS研究如下：对OHCA初始电击未能逆转的VF /pVT患者，胺碘酮或利多卡因均未导致存活率或有利的神经学结局明显优于安慰剂。然而，这项研究也对复苏领域提供了深入的数据。作者报道 1934例有目击者的心脏骤停患者，给予胺碘酮(27.7%)或利多卡因(27.8%)的存活率高于安慰剂(22.7%)。与安慰剂相比，胺碘酮和利多卡因的绝对风险差异显著(分别为5.0个百分点，95%CI0.3-9.7， p = 0.04;5.2个百分点，95%CI 0.5-9.9，p =0.03)。接受紧急医疗服务(EMS)的目击者心脏骤停患者接受胺碘酮的存活率也高于安慰剂，具有21.9个百分点的风险差异(95%CI5.8-38.0; p = 0.01)。考虑到顽固性VF / pVT具有时间敏感性且生存率低，根据是否有目击者区分进行亚组分析是合理的方法。作者还报道，在839例无目击者的OHCA患者中，试验组之间的生存率没有显着差异。这些数据可能表明胺碘酮和利多卡因对有目击者的电击无效的OHCA有效，但对无目击者的OHCA可能是无效的

日本数据库：比较胺碘酮与尼非卡兰及胺碘酮与利多卡因

 尼非卡兰在日本于1999年开发并被批准用于临床。因此，直到2007年6月日本厚生劳动省批准使用静脉注射胺碘酮，尼非卡兰和利多卡因是VF / pVT传统上的药物选择。因此，我们决定使用来自全国各地医院中顽固性VF / pVT的心源性OHCA患者的现实临床数据来分析抗心律失常药物的有效性。

 我们回顾性地评估了作为全国医院病人行政管理数据库的日本数据诊断程序组合(DPC)数据库。DPC数据库覆盖全国82所学术医院和90%以上日本三级保健急诊医院，包括从1000多家参与医院出院的所有患者(包括死于急诊室的OHCA患者)的入院档案和出院摘要的数据。数据库使用统一的数据表格记录，包括每个患者的以下信息：年龄，性别，医疗过程(例如除颤，亚低温治疗和经皮冠状动脉造影/介入)，所有药物的日常记录和使用的装置(例如，胺碘酮，尼非卡兰，利多卡因，体外氧合膜[ECMO]，和主动脉球囊反博[IABP])，住院停留时间长短和出院状态(回家，转移到另一个医院，急诊室死亡或入院后死亡)。

 我们比较了持续性VF / pVT的心源性OHCA患者到达医院后使用胺碘酮或尼非卡兰、胺碘酮或利多卡因治疗的出院生存率。

 在比较胺碘酮和尼非卡兰的研究中，我们纳入了2007年7月至2013年3月之间入院的2,961名VF /pVT的心源性OHCA患者。患者分为胺碘酮(n = 2353)和尼非卡兰组(n = 608)，由此产生525个倾向得分配对。我们发现倾向得分匹配组胺碘酮组‐尼非卡兰之间住院率有显著差异(75.6 vs. 69.3%;差异 6.3%;95% CI 0.9 - 11.7)。分析表明，采用在尼非卡兰/胺碘酮‐入院管理率为工具变量发现给予尼非卡兰与改进住院率的改善有关(22.2%;95% CI 11.9 - 32.4)。然而，我们发现尼非卡兰和胺碘酮组之间的住院死亡率没有显著差异，(81.5 vs 82.1%;差异 0.6%;95% CI 5.2至4.1)。工具变量分析显示给予尼非卡兰没有减少住院死亡率(6.2%，95%CI -2.4至14.8)。我们得出结论，尽管尼非卡兰与胺碘酮相比有可能提高住院率，但在入院的伴VF /pVT的心源性OHCA患者中尼非卡兰与胺碘酮的住院死亡率无明显差异。

 在比较胺碘酮和利多卡因的研究中，我们纳入了795家医院中3 951例经过心源性OHCA并且在到达医院时有顽固性心室颤动的患者。患者分为胺碘酮(n = 1743)和利多卡因(n = 2,208)组，产生801个倾向得分配对。在倾向得分匹配分析中，尼非卡兰和胺碘酮组之间的出院生存率没有显著差异(15.2%比17.1%; 差异-1.9%; 95%CI -5.5至1.7)。因此我们得出结论，胺碘酮和利多卡因组出院生存率无显著差异。

 与ROC‐ALPS研究相比，我们的两项全国性观察研究的存活率较低(约17至18%，ROC‐ALPS研究为24%)。这些差异可能归因于进行研究的国家的EMS。ROC‐ALPS研究在北美进行美国，而我们分析了日本的数据。在ROC‐ALPS研究中，在现场急救护理人员对患者随机分配。而我们的研究相反，抗心律失常药物是在入院后给予;因为在日本，医护人员不允许在院前给予任何抗心律失常药物。因此，我们的研究与ROC-ALPS研究相比，从心脏停搏到首次给予抗心律失常药物的时间间隔要长得多。

最近的系统回顾和META分析

 Huang等人在2013年回顾了10项随机对照试验和7项观察性试验。他们发现，胺碘酮(相对危险度RR 0.82;95% CI 0.54 - 1.24)，利多卡因(RR 2.26;95% CI 0.93 5.52)和尼非卡兰治疗与安慰剂相比并不能提高出院生存，胺碘酮、利多卡因和尼非卡兰治疗有利于初始复苏，基于对自主循环恢复率及入院生存率的评估，胺碘酮优于利多卡因(RR 1.28;95% CI 0.57 2.86)和尼非卡兰(RR 0.50;95% CI 0.19 - 1.31)。

 在2014年Amino等人系统回顾了静脉注射胺碘酮和尼非卡兰。他们回顾了9篇文章，包括用日语写的。他们发现胺碘酮和尼非卡兰对防治电风暴同样有效(67 vs67%)。两组中CPR时的除颤效果同样相等(60 vs.54%)。胺碘酮组记录的低血压和心动过缓的不良反应比尼非卡兰组更多。

 在ROC‐ALPS研究的结果公布后，2016年发表了两个系统评价与荟萃分析发表。Laina等人报道胺碘酮治疗显著提高入院生存率(OR 1.402;95% CI 1.068 - 1.840;Z = 2.43;P = 0.015)，但胺碘酮治疗与安慰剂或尼非卡兰治疗相比既没有显著改善出院生存率(RR0.850;95% CI 0.631 - 1.144;Z =1.07;P = 0.284)，也没有改善神经学结果(OR1.114;95% CI 0.923 - 1.345;Z =1.12;P = 0.475)。Sanfilippo等人对于这个问题发表了另一个综述。他们报道胺碘酮和利多卡因有益于入院生存(初步分析OR 1.02; 95%CI 0.86-1.23; p = 0.40)和出院生存(初级分析OR 1.06; 95%CI 0.87-1.30; p = 0.56;二次分析OR 1.04; 95%CI 0.86-1.27; p = 0.67)。与安慰剂比，胺碘酮(初始分析 OR 1.32;95% CI 1.12 1.54; p 0.0001; 二次分析 OR 1.25;95% CI 1.07 1.45; p 0.005)与利多卡因(二次分析仅 OR 1.34; 95% CI 1.14 1.58; p =0.0005)的入院生存率显著提高。关于出院生存率，安慰剂和胺碘酮之间(主要结局OR 1.19; 95%CI 0.98-1.44; p = 0.08;次要结局OR 1.11; 95%CI 0.92-1.33; p = 0.28)或安慰剂和利多卡因之间(仅次要结局OR1.19; 95%CI 0.97-1.45;p = 0.10)无显著差异。

 最近的这四项系统评价与荟萃分析表明，胺碘酮、利多卡因和尼非卡兰与安慰剂相比，都提高了入院率。但是，这些抗心律失常药都不能改善长期结局。

是否早期给予抗心律失常药物更佳？

 在ROC-ALPS研究结果公布后，发布了几个相应的评论和解释作为回应。正如几个评论中指出的那样，ROC-ALPS研究的主要发现是：胺碘酮和利多卡因治疗可能对旁观者目击的心脏骤停中的顽固性VF / pVT有效，但在复苏的后期阶段可能无效。在ROC-ALPS研究的总体人群中，给予第一剂药物的平均时间为呼叫EMS和平均三次电击后( SD)19.3 7.4分钟。Kudenchuk等人推测这种延误可能会减弱抗心律失常干预措施的有效性，因为随着患者进入OHCA的代谢阶段，尽管恢复了循环，但细胞损伤和生理紊乱可能是不可逆转的。有目击者的OHCA患者早期开始复苏和较短的抗心律失常药物给药时间间隔(12分钟)有显著较高的出院生存率，约5%。

结论

 最近的指南建议立即除颤和心肺复苏作为VF / pVT OHCA患者的首选治疗方法，抗心律失常药物(包括胺碘酮、利多卡因、尼非卡兰)可用于心脏骤停时顽固性室性心律失常患者的高级生命支持。最近的系统综述和Meta‐分析表明，胺碘酮、利多卡因与尼非卡兰治疗与安慰剂相比同样提高入院生存率。然而，这些药物不改善长期结局。作为标志性研究，ROC-ALPS得出结论，与安慰剂相比，无论是胺碘酮或是利多卡因对治疗顽固性VF /pVT的OHCA患者均未显著提高存活率或带来更有利的神经学结局。然而，作者也报道了在有目击者的心脏骤停患者中，与安慰剂比使用胺碘酮或利多卡因的生存率更高。虽然需要进一步的研究来证实这一推测，早期给予抗心律失常药物可能会导致更好的结果(完)。