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要点速览│血液病患者药物性肝损伤的预防和治疗（2016版）
发布时间：2017-05-20 09:02 类别：医学前沿资讯 标签：损伤 病患者 来源：未知
要点速览│血液病患者药物性肝损伤的预防和治疗（2016版）
作者：佚名 来源：医脉通 日期：2017-05-19
药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药等所诱发的肝损伤，大多数为急性。对于恶性血液病患者，化疗药物的直接细胞毒作用和药物代谢可造成肝损伤，化疗后各种感染以及随之应用的各种抗生素也会导致肝损伤，进而迫使化疗强度减低，从而影响化疗的疗效，导致患者的中位生存期明显缩短。
药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药等所诱发的肝损伤，大多数为急性。对于恶性血液病患者，化疗药物的直接细胞毒作用和药物代谢可造成肝损伤，化疗后各种感染以及随之应用的各种抗生素也会导致肝损伤，进而迫使化疗强度减低，从而影响化疗的疗效，导致患者的中位生存期明显缩短。 一、血液病患者DILI的高危人群 ②饮酒者、孕妇、老年人、儿童等; ②伴用其他药物者，如抗细菌、抗真菌药物; ③有特定药物发生不良反应病史的患者; ③有基础疾病的患者; ⑤有遗传因素的患者; ⑥有病毒性肝炎等慢性肝病者; ⑦肝脏移植患者; ⑧伴糖尿病或肥胖; ⑨合用免疫抑制剂者; ⑩溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。 二、血液病患者的DILI诊断 1. 临床表现 急性DILI：多数患者无明显症状，仅有肝脏生化指标不同程度升高;部分可有消化道症状;淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和皮肤瘙痒等;少数患者可有发热、皮疹等过敏表现，或伴有其他肝外器官损伤的表现;病情严重者可出现ALF或亚急性肝功能衰竭(SALF)。 慢性DILI：可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎(AIH)样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)等;少数患者还可出现肝窦阻塞综合征(SOS)/VOD及肝脏肿瘤等。 2. 诊断要点 全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因。 当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，应仔细甄别最可能原因。 生化学诊断标准为出现以下任一情况：①ALT 5倍ULN;②ALP 2倍ULN，特别是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高;③ALT 3倍ULN且TBIL 2倍ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。 必要时应考虑肝活检。
图 诊断流程(来源于：中华血液学杂志)
3. 诊断评估方案
2016版共识推荐RUCAM作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。 8分为极可能)，6~8分为很可能，3~5分为可能，1~2分为不太可能， 0分为可排除(推荐级别为1B)。评估包含以下内容：
①用药史，特别是从用药或停药至起病的时间。
②病程长短和生化指标异常的动态特点。
③危险因素。
④合并应用的其他药物。
⑤肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化指标异常非肝损伤相关因素的排除。
⑤药物肝毒性信息。
⑥药物再激发反应。
由于DILI发病机制复杂多样，临床表现差异也很大，所以诊断量表只能作为参考。当前在无特异性诊断标志的情况下，诊断还多依靠临床医师正确的逻辑思维和推理，诊断DILI仍以排除法为主，同时，应注意可引起患者血液生化指标异常的非药物因素和非肝脏因素。
三、DILI的预防
对于DILI应遵循 预防为先 的原则，需要熟悉所用抗肿瘤药物的用药指征或联合方案的肝毒性，原则上需掌握：
①尽可能避免有肝毒性的药物联合应用;
②详细询问病史，对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物，并注意药物剂量;
③对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损伤的程度调整所用的药物及剂量;
④化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极行护肝治疗;
⑤重视患者主诉，定期监测肝功能，必要时预防性使用保肝药物。患者在第1个化疗疗程出现肝损伤，在第2个疗程需要预防保肝。
四、血液病患者DILI的规范化治疗
基本治疗原则：①及时停用可疑致肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物;②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适当的保肝治疗;④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
1. 停药
使用可能造成严重肝损伤的药物后任一时刻监测到肝酶上升(AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN)，同时伴TBIL升高(高于3倍ULN)，该药物需停用。
若ALT任一时刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持续2周;ALT高于3倍ULN同时血清TBIL高于2倍ULN，PTINR高于1.5，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。
为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考(出现下列情况之一)：
①血清ALT或AST 8倍ULN;
②ALT或AST 5倍ULN，持续2周;
③ALT或AST 3倍ULN，且TBIL 2倍ULN或PT-INR
④ALT或AST 3倍ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和(或)嗜酸粒细胞增多( 5%)。
2. 保肝治疗
目前临床使用的保肝药种类繁多，主要有如下几种分类：
甘草酸类抗炎护肝药：指南推荐异甘草酸镁用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI，推荐级别为1A。
抗氧化类药物：代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇。临床可快速降低ALT、AST，尤其是ALT。
缓解胆汁淤积的药物：牛磺熊去氧胆酸是最新的第三代口服胆汁酸，是熊去氧胆酸(UDCA)的生理活性形式，是一种安全高效的、可取代UDCA的治疗药物，具有更高的安全性和生物利用度，分泌和转运更快，水溶性更好、毒性更低，能更有效地保护肝细胞，但临床应用证据不够充分。
保肝解毒药：代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普罗宁等。
肝细胞膜修复保护剂：代表药物为多烯磷脂酰胆碱。
选用保肝药物时，可考虑以下原则：
①简化用药。最好选择1种具有多重作用机制的药物，既能保肝，又不增加肝脏代谢负荷，又不带来额外经济负担;
②选择疗效确切的药物;
③大多数药物以口服途径用药，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸类两种给药途径有一定差异，故肝功能衰竭时多静脉给药为主，对肝炎突发患者常见静脉滴注后改为口服的序贯治疗;
④注重药物安全性。用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案;
⑤部分药物有一定不良反应，应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊;
⑥必要时可考虑联合用药。
对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用NAC。视病情可按50~150 mg kg-1 d-1给药，疗程至少3 d。
糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险，宜用于治疗免疫机制介导的DILI。AL-DILI多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。
异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。
轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂;炎症较轻者，可试用水飞蓟素;胆汁淤积型DILI可选用UDCA或腺苷蛋氨酸，但均有待高级别的循证医学证据支持。
参考文献：血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识(2016年版) [J]. 中华血液学杂志,2016,37( 6 ): 441-452.
药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药等所诱发的肝损伤，大多数为急性。对于恶性血液病患者，化疗药物的直接细胞毒作用和药物代谢可造成肝损伤，化疗后各种感染以及随之应用的各种抗生素也会导致肝损伤，进而迫使化疗强度减低，从而影响化疗的疗效，导致患者的中位生存期明显缩短。 一、血液病患者DILI的高危人群 ②饮酒者、孕妇、老年人、儿童等; ②伴用其他药物者，如抗细菌、抗真菌药物; ③有特定药物发生不良反应病史的患者; ③有基础疾病的患者; ⑤有遗传因素的患者; ⑥有病毒性肝炎等慢性肝病者; ⑦肝脏移植患者; ⑧伴糖尿病或肥胖; ⑨合用免疫抑制剂者; ⑩溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。 二、血液病患者的DILI诊断 1. 临床表现 急性DILI：多数患者无明显症状，仅有肝脏生化指标不同程度升高;部分可有消化道症状;淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和皮肤瘙痒等;少数患者可有发热、皮疹等过敏表现，或伴有其他肝外器官损伤的表现;病情严重者可出现ALF或亚急性肝功能衰竭(SALF)。 慢性DILI：可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎(AIH)样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)等;少数患者还可出现肝窦阻塞综合征(SOS)/VOD及肝脏肿瘤等。 2. 诊断要点 全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因。 当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，应仔细甄别最可能原因。 生化学诊断标准为出现以下任一情况：①ALT 5倍ULN;②ALP 2倍ULN，特别是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高;③ALT 3倍ULN且TBIL 2倍ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。 必要时应考虑肝活检。
图 诊断流程(来源于：中华血液学杂志)
3. 诊断评估方案
2016版共识推荐RUCAM作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。 8分为极可能)，6~8分为很可能，3~5分为可能，1~2分为不太可能， 0分为可排除(推荐级别为1B)。评估包含以下内容：
①用药史，特别是从用药或停药至起病的时间。
②病程长短和生化指标异常的动态特点。
③危险因素。
④合并应用的其他药物。
⑤肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化指标异常非肝损伤相关因素的排除。
⑤药物肝毒性信息。
⑥药物再激发反应。
由于DILI发病机制复杂多样，临床表现差异也很大，所以诊断量表只能作为参考。当前在无特异性诊断标志的情况下，诊断还多依靠临床医师正确的逻辑思维和推理，诊断DILI仍以排除法为主，同时，应注意可引起患者血液生化指标异常的非药物因素和非肝脏因素。
三、DILI的预防
对于DILI应遵循 预防为先 的原则，需要熟悉所用抗肿瘤药物的用药指征或联合方案的肝毒性，原则上需掌握：
①尽可能避免有肝毒性的药物联合应用;
②详细询问病史，对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物，并注意药物剂量;
③对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损伤的程度调整所用的药物及剂量;
④化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极行护肝治疗;
⑤重视患者主诉，定期监测肝功能，必要时预防性使用保肝药物。患者在第1个化疗疗程出现肝损伤，在第2个疗程需要预防保肝。
四、血液病患者DILI的规范化治疗
基本治疗原则：①及时停用可疑致肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物;②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适当的保肝治疗;④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
1. 停药
使用可能造成严重肝损伤的药物后任一时刻监测到肝酶上升(AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN)，同时伴TBIL升高(高于3倍ULN)，该药物需停用。
若ALT任一时刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持续2周;ALT高于3倍ULN同时血清TBIL高于2倍ULN，PTINR高于1.5，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。
为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考(出现下列情况之一)：
①血清ALT或AST 8倍ULN;
②ALT或AST 5倍ULN，持续2周;
③ALT或AST 3倍ULN，且TBIL 2倍ULN或PT-INR
④ALT或AST 3倍ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和(或)嗜酸粒细胞增多( 5%)。
2. 保肝治疗
目前临床使用的保肝药种类繁多，主要有如下几种分类：
甘草酸类抗炎护肝药：指南推荐异甘草酸镁用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI，推荐级别为1A。
抗氧化类药物：代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇。临床可快速降低ALT、AST，尤其是ALT。
缓解胆汁淤积的药物：牛磺熊去氧胆酸是最新的第三代口服胆汁酸，是熊去氧胆酸(UDCA)的生理活性形式，是一种安全高效的、可取代UDCA的治疗药物，具有更高的安全性和生物利用度，分泌和转运更快，水溶性更好、毒性更低，能更有效地保护肝细胞，但临床应用证据不够充分。
保肝解毒药：代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普罗宁等。
肝细胞膜修复保护剂：代表药物为多烯磷脂酰胆碱。
选用保肝药物时，可考虑以下原则：
①简化用药。最好选择1种具有多重作用机制的药物，既能保肝，又不增加肝脏代谢负荷，又不带来额外经济负担;
②选择疗效确切的药物;
③大多数药物以口服途径用药，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸类两种给药途径有一定差异，故肝功能衰竭时多静脉给药为主，对肝炎突发患者常见静脉滴注后改为口服的序贯治疗;
④注重药物安全性。用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案;
⑤部分药物有一定不良反应，应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊;
⑥必要时可考虑联合用药。
对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用NAC。视病情可按50~150 mg kg-1 d-1给药，疗程至少3 d。
糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险，宜用于治疗免疫机制介导的DILI。AL-DILI多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。
异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。
轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂;炎症较轻者，可试用水飞蓟素;胆汁淤积型DILI可选用UDCA或腺苷蛋氨酸，但均有待高级别的循证医学证据支持。
参考文献：血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识(2016年版) [J]. 中华血液学杂志,2016,37( 6 ): 441-452.
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