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活性维生素D的临床应用 作者：讲者：北京大学人民医院张学武 整理：北医三院张警丰 来源： 中国风湿病公众论坛 日期：2017-05-22  活性维生素D的临床应用

多年来糖皮质激素（GC）在风湿病、肾病、血液病及肿瘤等领域的应用越来越广泛，使多种相关疾病的预后得到明显改善，而长期应用糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）越来越受到人们的重视。我国风湿病专家在充分分析国外文献的基础上，与内分泌及其他相关学科学者充分沟通，历时1年制定出了符合我国国情的GIOP诊治共识，为我国GIOP的防治提供了依据。

GC使用初期即可发生GIOP，GC对骨密度的影响与使用时间相关。GC剂量越大，骨量丢失越多。GC无安全阈值，即使长期小剂量GC吸入治疗也可导致多部位的骨量丢失。停用GC后骨量可部分恢复，但已发生的GIOP性骨折是不可逆的。骨折与骨密度不平行，GIOP患者未出现严重骨质疏松也可发生骨折。

GC诱发骨质疏松的机制包括影响钙稳态，抑制骨形成，对性激素的影响，GC引起肌肉萎缩，肌力下降是导致骨折的危险因素。

对于预期使用超过3个月的患者，无论GC的量多少，建议开始同时给予钙剂和普通或活性的维生素D（推荐等级A）。每日摄入钙元素1200-1500mg，维生素D800-1000U.活性维生素D包括骨化三醇，阿法骨化醇，骨化三醇0.25-0.5ug/天，阿法骨化醇0.5-1.0ug/天。活性维生素D更适合老年人，肾功能不全，1 羟化酶缺乏者，并还具有免疫调节和抗跌倒作用。

疾病本身也在影响骨密度和骨骼质量。60例20-30岁系统性红斑狼疮患者在诊断初未接受治疗前，检测腰椎及髋部骨密度，发现仅有12%的患者骨量正常。风湿免疫疾病患者有较高的骨折风险。12.3%的SLE患者在诊断后一年内出现至少一次骨折，其风险超过健康对照人群的5倍左右。另一项中国的研究显示系统性红斑狼疮患者无临床症状的脊椎压缩骨折发生率在20.4%，更重要的是这些发生骨折的患者有三分之一骨密度在正常范围。随着系统性红斑狼疮患者平均寿命在延长，骨折的发生对于他们的健康是种严重的威胁。与对照组相比，类风湿关节炎患者各年龄阶段都有较高的骨折风险，所有年龄及各部位的骨折风险比值为1.51。

风湿免疫疾病患者多存在较低水平的维生素D。一项强直性脊柱炎荟萃分析显示患者25（OH）D水平，1,25（OH）2D水平显著低于对照组。一项骨关节炎的荟萃分析显示，多项相关分析都得出患者有较低的维生素D水平，同时维生素D水平可能与疾病进展相关。另一项研究显示系统性红斑狼疮患者其维生素D水平低于对照组。该研究还发现，将57例SLE患者根据25（OH）D水平分为两个亚组，结果显示25（OH）D水平＜30ng/ml组的住院时间明显长于25（OH）D水平＞30ng/ml组的。

较低的维生素D水平可能与疾病的活动进展相关。类风湿关节炎患者的CRP水平＞60mg/L组的患者其1,25（OH）2D的水平明显低于CRP在20-60mg/L和＜20mg/L组，说明1,25（OH）2D可能减缓疾病进展。

影响维生素D水平的因素有：糖皮质激素的应用；避免日晒；疾病因素导致活动受限；疾病导致多系统损伤，如肝脏、肾脏，使活性维生素D合成减少。

维生素D经典作用为调节钙、磷代谢及PTH分泌等。维生素D受体遍布人体各组织器官，除经典的小肠、骨骼、肾脏、甲状旁腺以外还包括：骨骼肌、心肌、乳腺、卵巢、前列腺、皮肤、淋巴细胞、单核细胞、神经等等，发挥着广泛的作用。很多疾病的发生发展与维生素D的不足及缺乏关系密切。很多疾病与低维生素D水平相关，如早产、HIV携带者、呼吸系统感染、佝偻病、低血钙、喉喘鸣、哮喘、1型糖尿病、食物过敏、自闭症、身体肥胖、高血压、2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、多囊卵巢综合征、多发性硬化、阿尔茨海默病、软骨病、骨质疏松、肌少症、跌倒、骨折、认知缺陷、癔症等。

维生素D可增加肠钙吸收，促进骨骼矿化，促进成骨细胞形成骨胶原及骨基质，抑制甲状旁腺激素，抑制骨吸收。维生素D可减少跌倒，提高膝关节伸缩力量，提高握力和跳跃测试，提高步速测试，改善站立行走平衡测试。可减少骨折风险，降低死亡风险，改善生活质量。

治疗骨质疏松的药物包括双磷酸盐类，降钙素，雌激素类，活性维生素D，甲状旁腺激素类，中药及其他。治疗肌少症的药物包括同化激素/雄性激素，交感神经 受体兴奋剂，生长激素类，活性维生素D，血管紧张素转换酶抑制剂等。

糖皮质激素诱导骨质疏松专家共识，原发性骨质疏松症诊治指南指出：对于预期使用超过3个月的患者，无论GC的量的多少，建议开始同时给予钙剂和普通或活性的维生素D。适当剂量的活性维生素D能促进骨形成和骨矿化，并抑制骨吸收。有研究表明，活性维生素D对增加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒的风险，进而降低骨折风险。肌少症共识指出1,25（OH）2D3和艾迪骨化醇（活性维生素D类似物）可诱导成肌细胞的分化，活性维生素D使用可增加肌肉强度和减少跌倒风险。

65岁以上老年人死亡的首位原因是跌倒。跌倒是导致骨质疏松性骨折的独立危险因素，90%的骨质疏松患者发生脆性骨折是由跌倒引起的。有学者提出 预防骨折应从关注骨质疏松症转向防止跌倒 的观点。

骨化三醇可增强肌肉力量，预防跌倒。维生素D水平与下肢肌力相关。54名年龄超过65岁的健康妇女，观察发现25（OH）D水平＞50nmol/L其下肢肌力（膝关节伸展）明显高于25（OH）D水平＜50nmol/L组。当25（OH）D浓度小于25nmol/L时，握力损失率升高超过30%，当25（OH）D浓度超过50nmol/L，无论握力还是四肢肌力下降率都显著低于低水平维生素D组。骨化三醇可以上调肌纤维上VDR受体的表达。活动受限的老年妇女补充维生素D4000IU/d4个月，治疗组肌细胞核维生素D受体浓度提升30%，肌纤维量提升10%。荟萃分析表明维生素D可有效预防跌倒，平均降低跌倒发生率22%，同时可最高达49%。口服骨化三醇可有效降低跌倒发生率。口服骨化三醇治疗3年后，与安慰剂组相比，骨化三醇患者组的平均每年跌倒率下降38%。

1,25（OH）2D3可促进肠钙吸收，增加骨密度，改善骨质量，减少骨折发生，促进骨折愈合，同时可增加Ⅱ型肌纤维，增加肌肉强度，改善身体平衡性，减少跌倒发生，同时具有免疫抑制作用，抑制炎性因子表达。

综上，无论糖皮质激素剂量大小，只要预期使用三个月就需要接受糖皮质激素骨质疏松的防治。部分风湿免疫疾病本身就引发骨质疏松及骨折，而且骨折的发生有可能发生在骨密度正常的状态下。多种风湿免疫性疾病普遍存在维生素D水平较低的情况，而且研究显示部分疾病的炎症、活动及进展与维生素D相关。骨化三醇是维生素D经过体内肝脏肾脏激活的最高活性维生素D，是一种激素。在体内有多种靶器官，有着非经典及经典生理作用。骨化三醇可以有效增加骨密度降低骨折发生率，增强肌肉力量减少跌倒的发生，并具有免疫抑制的作用。