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 创伤性脑损伤(traumaticbraininjury，TBI)在日常生活中极为常见，随着社会发展，重型TBI患者的致死率和致残率居高不下，其在日常生活中仍威胁着人民群众的健康，TBI已成为一个全球性的严重的公共卫生问题。关于TBI的治疗，由于原发性损伤在损伤当时即已形成，因而目前主要集中在继发性损伤的治疗。

 创伤性脑损伤(traumaticbraininjury，TBI)在日常生活中极为常见，随着社会发展，重型TBI患者的致死率和致残率居高不下，其在日常生活中仍威胁着人民群众的健康，TBI已成为一个全球性的严重的公共卫生问题。关于TBI的治疗，由于原发性损伤在损伤当时即已形成，因而目前主要集中在继发性损伤的治疗。继发性损伤的治疗中，抑制神经凋亡处于核心位置，是TBI研究中的一个热点，本文对TBI神经凋亡及其类型、信号通路等方面研究进展作一综述。

一、TBI神经凋亡概述

 TBI的原发损伤往往是在剪切应力、压应力等外力打击的作用下，造成脑组织挫碎、轴突断裂以及血管结构的损伤，大量证据表明，TBI后出现不同程度的神经凋亡，抑制神经凋亡则能改善TBI后的神经损伤。Petzold等通过微透析发现，TBI患者细胞外液中神经微丝重链减少，TBI后神经元丢失，这种现象与TBI后的神经细胞凋亡有关。Szmydynger-Chodobska等在动物实验中观察到，TBI后均可见到不同程度的细胞凋亡，可见TUNEL染色阳性的神经元。

 TBI后神经元、胶质细胞损伤相关蛋白如 -淀粉样前体蛋白( -amyloidprecursorprotein， -APP)、微管相关蛋白2(microtubule-associatedprotein-2，MAP-2)、胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)等含量升高;抑制细胞凋亡，上述蛋白含量降低。Singleton等通过动物行为学观察发现，TBI后动物的神经功能表现为神经功能损伤量表评分升高，Morris水迷宫实验时间延长等，提示出现神经功能损伤;通过抑制神经凋亡，神经功能获得不同程度恢复。

 Colgan等通过磁共振成像技术发现，TBI患者常见海马、皮层等脑组织萎缩，且这种萎缩被证实与凋亡有关。弥漫性轴索损伤(diffusedaxonalinjury，DAI)中损伤断裂的轴突，也发现与神经功能缺损有密切关系。通过抑制凋亡过程，患者的预后有所改善。以上均说明，神经凋亡在TBI的发生、发展、转化以及TBI后中枢神经组织的修复过程中有着重要作用。

二、不同类型TBI的神经凋亡

 1.脑震荡：在传统概念上，脑震荡没有明显的形态学损伤，而仅有损伤后的神经功能障碍，且其在持续一段时间后能够自行恢复。此外，影像学检查一般为正常表现，也从一定程度上反映了这是功能性病变，而非结构性病变。但近年来，随着研究的进展，传统观念受到挑战。研究发现，脑震荡后可出现亚细胞结构功能改变、神经元去极化等膜电位改变、兴奋性神经递质的释放、神经元代谢异常、脑血流量改变、轴索功能改变等。

 磁共振波谱的应用也使传统影像学对脑震荡有了新的认识，Vagnozzi等通过磁共振波谱成像技术发现，脑震荡患者的N-乙酰天门冬氨酸(Nacetylaspartate，NAA)、肌酐(creatine，Cr)、胆碱(choline，Ch)等神经代谢物水平发生变化，且NAA/Cr、NAA/Ch比值较正常人群明显降低，说明神经元存在一定程度凋亡。Toledo等也认为，这些变化与脑震荡后的认知、情感、情绪、抽象思维，甚至语言等功能改变有关。虽然近年关于脑震荡的研究逐渐发现了一些脑震荡后神经功能异常的原因，但主要还是病理生理学等方面的改变，形态学方面的改变还很少。Nakajima等的动物模型研究表明，细胞凋亡在一定程度上参与了脑震荡的发生、发展和转归，但作用有限。

 2.脑挫裂伤：脑挫裂伤的病理改变包括神经细胞坏死、肿胀、皱缩、破碎，细胞周围空泡形成、轴索断裂等，可见胶质细胞浸润、巨噬细胞吞噬等。按照损伤的程度，脑挫裂伤显微镜下可分为核心挫碎坏死区、外周正常细胞区和位于二者之间的损伤 半暗带 。中心挫碎坏死区为受挫裂伤最重的区域，此区域中的细胞多已皱缩、破裂、碎裂、溶解、丧失功能，大多发生不可逆的坏死，并可伴有血肿。 半暗带 中受损的细胞处于凋亡状态或凋亡前状态。凋亡的细胞与坏死的细胞不同，光镜下表现为细胞体积缩小、细胞周围空泡形成、细胞核固缩、细胞核红染、核膜核仁破碎、凋亡小体形成，而细胞膜仍然完整。

 众多学者以TUNEL技术检测凋亡形成的DNA碎片，仅此区可见大量TUNEL阳性细胞，而核心坏死区和外周正常区则无TUNEL阳性细胞表达。Lingsma等认为，相对于不可逆的细胞坏死，细胞凋亡则大多为可逆转的。因此，通过调控细胞周期，抑制细胞退行性变和细胞凋亡，挽救损伤 半暗带 ，有助于改善TBI的组织修复、功能恢复以及疾病预后。

 3.创伤性轴索损伤(traumaticaxonalinjury，TAI)：TAI包括DAI、原发性脑干损伤(primarybrainsteminjury，PBSI)等，在广泛轴索区域内造成神经丝压缩和轴浆运输障碍。其病理改变包括轴突中断、轴突肿胀、轴缩球形成、神经元丢失等。免疫病理检查还可以见到 -APP或MAP-2阳性染色的神经元胞体或轴突。TAI病理过程中，无明显的死亡细胞带，但细胞损伤仍较严重，部分受损的细胞处于 半暗带 。针对这部分细胞的抑制凋亡的治疗措施，对改善TAI的组织形态及功能修复和疾病预后会有所帮助。

三、TBI神经凋亡的信号通路

 TBI细胞凋亡的信号转导通路主要包括外源性和内源性两条途径。

 1.外源性途径：也称死亡受体介导的死亡受体途径，其主要作用通路为：肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)等死亡受体的配体募集Fas相关的死亡结构域(FASassociateddeathdomain，FADD)，FADD再与caspase-8结合，进而激活caspase-3，启动凋亡共同通路。死亡受体途径中的Fas及其配体可以诱导TBI中的细胞凋亡。Ziebell等利用基因敲除的小鼠研究发现，无Fas突变的野生型小鼠均在TBI后表现出了大量细胞凋亡和神经功能损伤;而Fas突变的小鼠在TBI后的细胞凋亡明显减轻，神经功能损伤程度减轻。

 这说明Fas在TBI后的神经凋亡过程中发挥了重要作用。同时，TBI过程中常伴随炎症反应的激活。炎症反应中的一个极其重要的炎症因子就是TNF。而TNF与其受体结合后，除参与TBI后炎症反应的发生和发展外，还与细胞凋亡有一定关系，其可通过死亡受体途径参与神经细胞凋亡过程。

 Sun等在CD1小鼠的TBI研究中发现，TNF与其受体结合后，可激活TNF受体相关的信号蛋白，通过NF- BJNK信号通路等参与介导细胞凋亡。TNF- 和Fas还协同作用于TBI后的神经凋亡，Khuman等通过Morris水迷宫实验和TUNEL技术证实，TBI后动物海马TUNEL阳性的细胞明显增多;在敲除TNF- /Fas的小鼠中发现，TBI后TUNEL阳性的凋亡细胞减少，脑水肿程度减轻，神经炎症细胞因子也有所减少。说明TNF- 通过Fas-FasL途径介导了TBI后的细胞凋亡。

 2.内源性途径：内源性途径也称Bcl-2介导的线粒体途径，其主要作用通路为：氧自由基、电离辐射、DNA损伤等因素抑制了抗凋亡蛋白Bcl-2或Bcl-XL，促凋亡蛋白Bax和Bak则进而增加了线粒体膜的通透性，并释放细胞色素C，进而通过凋亡酶体激活caspase-9，再作用于caspase-3，进一步引起相关底物裂解，启动凋亡反应。TBI过程中，往往伴有脑水肿和脑内血肿等继发损伤，这些损伤均导致了颅内压升高，进而影响到脑血流量和脑灌注压，当脑灌注压降低甚至不能维持时，脑组织的代谢则受到严重影响，线粒体的功能受到极大损伤。TBI后，当线粒体功能受到抑制，氧化呼吸链反应减缓，各种有氧代谢受到抑制，动物的神经功能遭受进一步继发损伤，细胞凋亡相继发生;如果通过某种方式改善氧化呼吸链反应和线粒体功能，抑制凋亡反应，凋亡细胞数减少，则神经功能损伤减轻。类似的结论也在人体的低温脑保护中观察到。

 Engel等发现，TBI患者脑组织凋亡抑制蛋白Bcl-2蛋白含量常降低，而促凋亡蛋白Bax含量常升高，二者的比值Bcl-2/Bax则降低，且与TUNEL技术检测的凋亡细胞结果一致。同时，Su等在婴幼儿TBI患者脑脊液中，通过酶联免疫吸附试验法证实了包括脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)等神经再生相关基因表达的下调和 -突触核蛋白(alpha-synuclein，ASN)等突触传递蛋白含量的降低。当患者行亚低温治疗时，其脑脊液中的ASN含量上升，并与预后有相关性。ASN是主要位于突触前的一种蛋白，有研究证实其可在一定程度上反映神经元的代谢及线粒体的功能情况，其细胞内含量与神经元的生长密切相关，并有抑制凋亡的作用。TBI后，其在神经元内的浓度常降低，而在胞外则常升高，与神经元的死亡释放有关。说明线粒体的功能影响了细胞凋亡的过程。

四、展望

 TBI对脑组织造成的损伤是包括氧化应激、炎症反应等多因素综合作用的结果，神经凋亡在其中处于关键环节，其决定了受损神经元及神经细胞的转归，并在TBI的损伤与修复中有着重要作用。抑制TBI后的神经凋亡，能够减轻TBI继发损伤。应当注意到，虽然大量研究表明TBI后出现神经凋亡，但对不同程度的TBI，其神经凋亡反应也不同，采用不同药物抑制凋亡，神经损伤改善程度也不尽相同。这说明并非所有神经凋亡反应均能被有效抑制，抑制凋亡反应仅能部分改善TBI预后。尤其是TBI后的自噬现象，更说明凋亡并不是神经保护的唯一途径。因此，针对于TBI后神经凋亡及其与其他细胞程序性死亡的关系仍有待进一步研究。