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 虽然目前采取各种综合治疗手段，但其患者的预后仍很差，中位生存期仅有12~15个月。视黄酸信号通路(retinoicacidsignaling)广泛作用于机体各类细胞，是细胞增殖、分化和凋亡重要的调节通路。

 虽然目前采取各种综合治疗手段，但其患者的预后仍很差，中位生存期仅有12~15个月。视黄酸信号通路(retinoicacidsignaling)广泛作用于机体各类细胞，是细胞增殖、分化和凋亡重要的调节通路。该通路调节神经细胞分裂与分化间相互转换的 双重效应 与神经肿瘤的关系非常密切。对视黄酸信号通路在胶质瘤中作用机制的深入研究将有利于对胶质瘤发生的分子机制的理解，亦可为胶质瘤的治疗提供新的思路。本文就视黄酸信号通路在神经胶质瘤中作用的研究进展进行综述。

一、视黄酸信号通路的概述

 视黄酸信号通路由视黄醇类物质(retinoids)、视黄醇结合蛋白(retinolbindingproteins)、视黄酸受体(retinoicacidreceptors)和视黄酸反应元件(retinoicacidresponseelement)等组成，通过在细胞质和细胞核内发挥作用调控细胞的分化及胚胎的发育。其在体内代谢及转换过程如下：从食物中摄取视黄醇类物质后，在肠道中转化为视黄醇，与细胞视黄醇结合蛋白结合。随后，视黄醇转化为视黄脂后进人血液循环，并被肝脏摄取，在肝细胞中代谢为视黄醇，其中代谢所需的部分与视黄醇结合蛋白结合再次进人血液循环，其余部分进人星状细胞，以视黄脂的形式储存。

 在血清中，视黄醇-血清视黄醇结合蛋白复合物与甲状腺素运载蛋白结合以防止被肾脏清除，确保其能运送至靶细胞。靶细胞对视黄醇的摄取由血清视黄醇结合蛋白受体视黄酸诱导蛋白6调节。在靶细胞中，视黄醇与细胞视黄醇结合蛋白结合后被乙醇脱氢酶氧化为视黄酸。

 随后，视黄醛被乙酵脱氢酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)不可逆性氧化为视黄酸。视黄酸与细胞视黄醇结合蛋白结合后，进入细胞核与核受体结合调节转录。同时，视黄酸还可以通过非基因机制调节细胞功能，最终影响靶细胞的增殖、分化和凋亡等功能。在中枢神经系统中，视黄酸信号通路对神经细胞增殖与分化间转换的调节发挥着至关重要的作用，这一特性被称为视黄酸信号通路的 双重效应 ，但其相关机制仍不明确。

二、视黄酸信号通路与胶质瘤干细胞

 2003年，Singh等在神经胶质瘤中首次证实了胶质瘤干细胞(gliomastem-likecells，GSCs)的存在。此后，大量研究证实了GSCs在胶质瘤的发生、转移和复发过程中起关键性作用，并对传统的放疗和化疗具有更强的抵抗性，并最终导致胶质瘤的复发。因此，直接靶向和清除GSCs作为一个新的治疗策略受到广泛关注。

 全反式维甲酸是一种重要的视黄醇类物质，可通过视黄酸信号通路调节细胞的增殖与分化，是临床中常用的促分化剂，能够促使多种恶性肿瘤中癌症干细胞样细胞分化。在神经胶质瘤中有大量研究验证了其与干细胞的关系。在神经胶质瘤细胞株中，使用全反式维甲酸可抑制GSCs的形成，使胶质瘤细胞特异性分化标志物一胶质纤维酸性蛋白、 -微管蛋白和半乳糖神经鞘氨醇酶表达上调。此外，全反式维甲酸还可显著抑制GSCs的增殖、侵袭、管腔形成和血管内皮生长因子的分泌，减少血管生成拟态的形成，从而促进GSCs分化，抑制GSCs的生长。

 ALDH作为视黄酸信号通路中重要的调节酶，是细胞内视黄醛氧化的关键酶，与多种肿瘤干细胞关系密切。研究表明，ALDH通过视黄酸信号通路影响GSCs干性的保持与分化，说明视黄酸信号通路在GSCs的形成中发挥重要作用。在GSCs中，ALDH与干细胞特征性标志物一Musashi-1和Sox2共表达，ALDH高表达的胶质瘤细胞形成GSCs的能力显著增强。反之，抑制ALDH活性可降低GSCs形成能力，且使细胞分化，ALDH由于其良好的干细胞特异性而成为GSCs理想的新型标志物。

 总而言之，视黄酸信号通路及通路中的关键分子与GSCs的增殖、侵袭和血管形成等生物学行为密切相关。因此，针对视黄酸信号通路中关键靶点的干预，可能会成为消除GSCs的有效手段，从而为胶质瘤的治疗提供新的希望。

三、视黄酸信号通路与胶质瘤的发病机制

 随着二代测序技术的不断发展，人们逐渐发现了许多与神经胶质瘤发病相关的信号转导途径和关键基因，能够特异性干预与发病相关的各个靶点，有望用于神经胶质瘤的个体化分子靶向治疗。

 研究表明，应用视黄醇类药物可引起神经胶质瘤细胞的DNA合成障碍、分裂停滞，加速肿瘤细胞的凋亡，从而发挥强大的肿瘤抑制作用。同时视黄醇类物质还可以通过下调端粒酶活性促使神经胶质瘤细胞分化，增加瘤细胞对化疗药的敏感性而促进神经胶质瘤细胞的凋亡。细胞视黄醇结合蛋白是视黄醇类物质的吸收、转运和储存必不可少的物质，在IDH突变的神经胶质瘤中，细胞视黄醇结合蛋白1启动子区发生甲基化，导致视黄酸信号通路代谢异常，这与神经胶质瘤的发病机制密切相关。

 另一项研究发现，在胶质母细胞瘤中，ALDH表达与正常脑组织相比呈显著改变，导致视黄酸合成减少，从而使视黄酸通路受损，最终导致胶质母细胞瘤的发生。近期研究表明，ALDH1A1和ALDH1A3高表达可引起神经胶质瘤细胞株增殖和侵袭能力增强，且与胶质瘤的间质表型相关，是胶质瘤患者不良预后的指标。由此可见，视黄酸信号通路在神经胶质瘤发病过程中发挥重要作用，该信号通路在神经胶质瘤中作用机制的进一步研究，有望成为未来治疗神经胶质瘤的关键所在。

四、视黄酸信号通路与神经胶质瘤的临床治疗

 目前，神经胶质瘤患者术后联合放化疗在临床中已得到广泛应用，但是，在临床实践中发现神经胶质瘤尤其是高级别神经胶质瘤患者采用标准的综合治疗后，肿瘤复发仍不少见，患者预后仍不容乐观。因此，迫切需要一种新的、更有效的治疗方法来战胜这一疾病。

 Butowski等的研究为我们提供了新的希望，在他们开展的一项针对高级别神经胶质瘤的II期临床试验中发现，联合应用替莫唑胺和顺维甲酸化疗的髙级别胶质瘤患者，6个月无进展生存人数比例与单用替莫唑胺相比提升了20%(在胶质母细胞瘤中提升了22%，在间变胶质瘤中提升了19%)，且联合用药未明显增加药物的毒性。因此，替莫唑胺联合顺维甲酸化疗方案，为高级别胶质瘤中替莫唑胺耐药的患者提供了新的治疗选择。然而另一项回顾性研究发现，异维甲酸维持治疗虽然可增加患者的无进展生存期，但并不能增加总生存期。在神经胶质瘤放疗方面，研究表明应用视黄醇类药物不会改变神经胶质瘤细胞的放疗敏感性。回顾这一系列研究，在神经胶质瘤术后辅助放化疗中应用视黄醇类药物虽然仍存在争议，但在不同级别或类别的神经胶质瘤中应用视黄醇类药物的疗效也不尽相同。同时，临床试验中人组的患者其分子遗传学背景也千差万别，可能最终导致了疗效的不同。因此，视黄酸信号通路相关药物在神经胶质瘤治疗中的作用仍有待于进一步的深人研究。

五、目前存在的问题和展望

 视黄酸信号通路在机体正常发育和疾病发生等各个方面均发挥着重要的作用，自发现以来，其机制的研究一直备受关注。先前大量的研究证实了视黄酸信号通路在神经胶质瘤发病过程中发挥着重要作用，人们对视黄酸信号通路进行干预用于神经胶质瘤的治疗也进行了的初步探索。但值得注意的是，之前对视黄酸信号通路在神经胶质瘤中的研究更多的关注于视黄酸类物质的促分化作用，对于视黄酸信号通路中其他成员如视黄酸受体、结合蛋白和酶类系统的研究较少。此外，视黄酸信号通路既有肿瘤抑制作用也有促肿瘤发展的作用，在其他肿瘤中对于这种 双重效应 已有相关研究[23]，但在神经胶质瘤中尚未见有相关报道，对这一机制的研究可能会对特异性药物的研发提供重要依据。

 随着人们对视黄酸信号通路在神经胶质瘤中作用机制更深入地了解，可以为最终实现神经胶质瘤的 精准治疗 提供全新思路。