读医学网

三阴性乳腺癌“臭”名远扬，是最凶险的乳腺癌亚型，转移性患者的中位生存期仅1年。此外，治疗手段仅限有化疗，还易产生耐药。如今，帕博利珠单抗单药用于三阴性乳腺癌，初步战果可喜。2020年12月，发表在《Lancet》的KEYNOTE-355研究结果进一步显示，对于CPS≥10的转移性三阴性乳腺癌患者，相对于化疗，帕博利珠单抗+化疗几乎将无进展生存期翻番。 三阴性乳腺癌治疗挑战大：恶性度更高 化疗很快会耐药 由于缺乏治疗干预的靶点，三阴性乳腺癌的治疗仍具挑战。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌进展更快，复发更早，生存结局更差。细胞毒性化疗，包括紫杉烷或铂，仍然是大多数患者的标准治疗。然而，该类肿瘤患者很快就对化疗产生耐药。这些数据表明，改善三阴性乳腺癌的治疗方法迫在眉睫。 免疫监视功能正常对控制肿瘤生长非常重要。PD-1配体-受体相互作用是肿瘤抑制T细胞介导免疫反应的主要途径。已经证实，抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗单药治疗多种类型肿瘤，有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，包括转移性三阴性乳腺癌。 化疗的免疫调节特性提示，帕博利珠单抗+化疗可能增强抗肿瘤活性。几项针对乳腺癌患者的临床试验进一步表明，帕博利珠单抗+化疗方案具有良好的抗肿瘤活性，且不会显著增加严重毒性。 KEYNOTE-355：CPS≥10患者 化疗+帕博利珠单抗无进展生存期几乎翻番 发表在《Lancet》上的这项III期KEYNOTE-355试验，旨在确定对于三阴性乳腺癌患者，添加帕博利珠单抗是否会增强化疗的抗肿瘤作用。 该随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验，在29个国家的209个研究中心开展。将未经治局部复发无法手术或转移性三阴性乳腺癌患者，按照2:1的比例，随机分配至帕博利珠单抗（200mg）每3周+化疗（蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）和安慰剂+化疗组中。 按化疗类型（紫杉醇或吉西他滨+卡铂）、基线时PD-L1表达（综合阳性评分[CPS]≥1或＜1）和既往接受相同级别化疗进行新辅助或辅助治疗（是或否）进行分层。 纳入标准包括年龄至少18岁、确诊三阴性乳腺癌；有至少一个可测量的病灶；提供了新获得的肿瘤样本以在中心实验室通过免疫组化确定三阴性乳腺癌状态和PD-L1表达情况；东部肿瘤合作组体力状况评分（ECOG）0或1分；器官功能完备。 赞助者、研究人员、其他现场工作人员（除外未设盲的药剂师）和患者对帕博利珠单抗和生理盐水安慰剂的治疗分配不知情。此外，赞助者、研究人员、其他现场工作人员和患者对患者的肿瘤PD-L1表达水平也不知情。 双重主要疗效终点是PD-L1 CPS≥10、CPS≥1及意愿治疗人群的无进展生存期和总生存期。在中期分析中对无进展生存期进行明确评估，总生存期随访仍旧继续。 对于无进展生存期，采用一种分层策略，即首先对CPS≥10的患者进行检验（中期分析中预先指定的统计标准为α=0.00411）；其次是CPS≥1的患者（中期分析中α=0.00111，忽略部分CPS≥10患者无进展生存期的α）；最后是意愿治疗人群（中期分析时的α=0.00111）。 2017年1月9日～2018年6月12日，在筛查的1372名患者中，847名患者被随机分组，566名患者分配至帕博利珠单抗+化疗组，281名患者分配在安慰剂+化疗组。 在第二次中期分析时（数据截止日期，2019年12月11日），帕博利珠单抗+化疗组的中位随访时间为25.9个月（IQR 22.8～29.9），安慰剂+化疗组为26.3个月（22.7～29.7）。 在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗+化疗组的中位无进展生存期为9.7个月，安慰剂+化疗为5个月（进展或死亡的风险比[HR]为0.65，95% CI为0.49～0.86；单侧p=0.0012[主要目标满足]）。 对于CPS≥1的患者，中位无进展生存期分别为7.6和5.6个月（HR，0.74，0.61～0.90；单侧p=0.0014[不显著]），在意愿治疗人群为7.5个月和5.6个月（HR，0.82，0.69～0.97[未检验]）。 随着PD-L1的富集，帕博利珠单抗治疗效果增加。帕博利珠单抗+化疗组3～5级治疗相关不良事件发生率在为68%，安慰剂+化疗组为67%，其中帕博利珠单抗+化疗组的死亡率为＜1%，安慰剂+化疗组为0%。 因此，在CPS≥10的转移性三阴性乳腺癌患者中，与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+化疗可显著改善无进展生存期，且具有临床意义。这些发现表明，在转移性三阴性乳腺癌的标准一线治疗化疗中加入帕博利珠单抗，具有重要作用。 又臭又硬的三阴性乳腺癌 帕博利珠单抗+化疗带来新希望 该研究显示，在局部复发不能手术或转移性三阴性乳腺癌患者中，对于CPS≥10的患者，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗-化疗可显著延长无进展生存期4.1个月。对于CPS≥1的患者，尽管帕博利珠单抗-化疗组的无进展生存期改善未达到统计学显著，但数值上有增加。 帕博利珠单抗联合化疗的安全性，与每种药物已知的毒性以及其他帕博利珠单抗-化疗联合研究中观察到的毒性一致。 总而言之，帕博利珠单抗+化疗为一部分转移性三阴性乳腺癌患者带来了希望。 （选题审校：何娜 编辑：余霞霞） （本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队，选题并审校，环球医学资讯编辑完成。） 参考资料： Lancet. 2020 Dec 5;396（10265）:1817-1828. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer （KEYNOTE-355）: a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33278935/