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【一般资料】

患者，男，65岁，反复口腔溃疡2月，全身大疱、溃烂1月，

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怎么鉴别？？

【天疱疮相关总结】

一、天疱疮疾病简介

寻常型天疱疮和落叶型天疱疮是早先被描述的天疱疮的经典类型。所有寻常型天疱疮患者均存在黏膜糜烂，半数以上患者还存在皮肤水疱及糜烂。寻常型天疱疮的水疱发生于表皮的深层，恰在基底细胞层上。落叶型天疱疮患者仅有皮肤受累而无黏膜受累，表皮的裂隙发生在表皮的浅层，大多在颗粒层。增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的一种变异型，红斑型天疱疮和巴西落叶型天疱疮分别代表落叶型天疱疮的局限型和地方型。

近期，副肿瘤性天疱疮被认为是一种有别于经典天疱疮的疾病。副肿瘤性天疱疮患者存在已知的或潜在的肿瘤，通常为淋巴组织的肿瘤。疼痛、严重的口腔及结膜糜烂是此病的主要特点。

二、天疱疮的关键特点

1.天疱疮是一组累及皮肤及黏膜的自身免疫性水疱性疾病，有以下特点：

a.组织病理学上，角质形成细胞间粘附的丧失造成表皮内水疱形成

b.免疫病理学上，可以找到在体结合的以及血循环中的IgG抗体，这些抗体直接作用于角质形成细胞表面

2.天疱疮分为三个主要的类型：寻常型天疱疮，落叶型天疱疮和副肿瘤性天疱疮

3.IgG抗体抑制了桥粒芯蛋白的功能，而桥粒芯蛋白对于维持角质形成细胞间粘附起到很重要的作用，从而造成水疱的形成

4.寻常型天疱疮患者和落叶型天疱疮患者中分别存在抗桥粒芯蛋白3和抗桥粒芯蛋白1的IgG抗体。副肿瘤性天疱疮患者中除了存在抗桥粒芯蛋白的IgG抗体外，还存在抗斑蛋白分子的IgG抗体

5.IgA抗体直接作用于角质形成细胞表面的疾病被定义为IgA天疱疮，此疾病的病理生理过程仍不清.

三、不同天疱疮临床及鉴别要点

（一）寻常型天疱疮

基本上所有寻常型天疱疮患者都出现口腔黏膜的疼痛性糜烂。大于半数的患者还出现松弛性水疱和广泛的皮肤糜烂。因此，对于有些寻常型天疱疮患者来说，口腔损害是唯一的临床表现。

寻常型天疱疮

黏膜的损害通常表现为疼痛性的糜烂。完整的水疱罕见，很可能因为它们比较容易破裂。尽管口腔内任何部位都可能见到散在或广泛的糜烂，但是最常见的部位是颊黏膜和腭黏膜。溃疡大小不一，形状不规则，边界不清，当溃疡范围广泛或疼痛时，患者可能会减少食物和液体的食入。与存在皮肤损害的寻常型天疱疮患者相比，仅有口腔受累的患者的诊断可能会被延误。

寻常型天疱疮皮损可能向外扩至唇红，可形成厚的皲裂性血痂。若累及咽喉可产生声音嘶哑和吞咽困难。食道也可被累及，有报道出现整个食道内层呈管状的剥脱。结膜、鼻黏膜、阴道、阴茎、肛门和阴唇都可以出现皮损。当阴道损害出现时，阴道的细胞学检查可能会被误认为恶性。

基本的寻常型天疱疮的皮肤损害为松弛的、薄壁、易破的水疱。可出现在皮肤的任何部位，既可发生在正常的皮肤上，也可发生在红斑基础上。水疱内液体开始为清亮，但可能变为血性、浊性，甚至浆液脓性。水疱易破裂，迅速破溃后形成疼痛性糜烂，伴浆液和血性渗出。这些糜烂常面积较大，可泛发。糜烂常迅速部分出现结痂，愈合倾向很小或没有。糜烂愈合后常遗留有色素沉着斑，无瘢痕形成。

急性天疱疮患者，因表皮内缺乏粘着能力，表皮上层在轻微压力或摩擦下可以发生侧向移动（尼氏征）。未实施适当的治疗时，寻常型天疱疮是可以致死的，因为皮肤大面积受累，使表皮屏障功能缺失，导致体液流失和继发细菌感染。

A基本上所有患者都出现疼痛性口腔黏膜糜烂。B 松弛性水疱、糜烂、结痂和红斑。C在一个严重的病例中，患者背部大面积受累，导致体液流失和继发细菌感染。C，Hamamatsu大学医学院皮肤科惠赠。

（二）落叶型天疱疮

落叶型天疱疮患者发生鳞屑性、结痂性皮肤糜烂，通常在红斑基础上出现，即使是泛发的病例，也没有明显的黏膜受累。

落叶型天疱疮患的发生通常是隐约难辨的，为一些散在的结痂性皮损，这些皮损是暂时的，而且经常被误诊为脓疱疮。皮损常边界清晰、分布在脂溢性区域，如容易发生在面部、头皮和躯干上部。由于水疱非常表浅和易破，通常只见到结痂和鳞屑。落叶型天疱疮患可能很多年局限在局部，或者可能迅速进展，在一些泛发性病例中可以出现红皮病性剥脱性皮炎。尼氏征阳性。与寻常型天疱疮存在广泛黏膜皮损不同，此病黏膜受累极其罕见。总体上说，落叶型天疱疮患者病情不是非常凶险。患者皮损有烧灼感或疼痛感。

（三）副瘤性天疱疮

副肿瘤性天疱疮与潜在的肿瘤有关，包括恶性和良性肿瘤。最常见的相关肿瘤是非霍奇金淋巴瘤（40%），慢性淋巴细胞性白血病（30%），Castleman’s病（10%），恶性和良性胸腺瘤（6%），肉瘤（6%）和Waldenstrom's巨球蛋白血症（6%）。非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病共同占整体的2/3。Castleman’s病，一种非常罕见的淋巴增生性疾病，是成人中第三最常见的相关肿瘤，是儿童和青年中第一最常见的相关肿瘤；Castleman’s病在副肿瘤性天疱疮的发生率与其大体的发病率惊人地不成比例。值得注意的是，缺乏像乳房或结肠腺癌和鳞状细胞癌等常见的肿瘤。

副肿瘤性天疱疮最恒定不变的临床特点是难治性的口腔炎。严重的口腔炎经常是最先出现的表现，也是在治疗后持续存在的，而且对治疗特别抵抗的表现。这种口腔炎包括糜烂和溃疡，累及所有的口咽部表面，特征性地延续到唇红。大部分副肿瘤性天疱疮患者具有严重的假膜性结膜炎，可以发展为结膜穹窿的瘢痕和闭塞。也可见到食道、鼻咽、阴道、阴唇和阴茎黏膜的损害。

副肿瘤性天疱疮皮肤表现具多形性特点，可以表现为红色斑疹、类似寻常型天疱疮的糜烂和松弛性水疱、类似大疱性类天疱疮的紧张性水疱、多形性红斑样损害和苔藓样损害。经常以掌跖部位出现水疱和多形红斑样损害，做为区分副肿瘤性天疱疮和寻常型天疱疮的方法，发生在后者掌跖部位的皮损少见。在疾病的慢性期，苔藓样的皮损可比水疱更显著。一些副肿瘤性天疱疮患者出现闭塞性支气管炎，可以导致呼吸衰竭而死亡，但此病理生理机制仍不清。需要注意的是，在闭塞性支气管炎的早期，胸部X线或CT扫描可以是正常的，但是肺功能检查可以出现不能被支气管扩张剂改善的小气道的阻塞。

四、天疱疮的治疗

（一）寻常型天疱疮

在系统性皮质类固醇出现前，寻常型天疱疮通常是一种致死性疾病；由于患者皮肤大面积受累，丧失了表皮的屏障功能，导致体液流失或继发细菌感染，大多数患者在发病后5年内死亡。落叶型天疱疮，除了偶然的急性泛发性病例外，预后较好。由于天疱疮的发病是由病理性抗体引起，所以治疗不仅为了抑制局部的炎症，而且还为了减少抗体的产生而设计。系统性皮质类固醇和免疫抑制剂的出现大大提高了天疱疮的预后；但是其发病率和死亡率仍然很显著，因为继发于治疗的合并症有时导致患者死亡。系统性应用皮质类固醇是治疗天疱疮的主要手段，免疫抑制剂通常利用其非皮质类固醇效应，从而减少皮质类固醇的副作用。寻常型天疱疮治疗的目标是用尽可能最低的皮质类固醇的剂量来控制病情。

系统性皮质类固醇治疗，通常以口服泼尼松为标准的治疗寻常型天疱疮方法。泼尼松的剂量为1.0mg/(kg·d)（通常60mg/d）是典型的寻常型天疱疮治疗起始量。疗效通过临床表现来评价，如每天新发水疱的数量和新皮疹愈合的速度，随后将泼尼松逐渐减量。一旦出现临床缓解，通过间接IF或ELISA检测循环抗体滴度的改变有助于指导泼尼松的用量。如果用药3-7天后没有出现作用，可以实施以下其他方法。甲基强的松龙1g/d的静脉冲击治疗（过程大于2-3小时，连续监测心脏情况），连续应用3-5天，是一种可供严重病例选择的方法。

总体来说，寻常型天疱疮使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和环孢素，当与皮质类固醇联合应用时，可能使疾病获得早期控制，并使临床缓解的几率增高。硫唑嘌呤的应用剂量为2-4 mg/(kg·d)（通常100-300mg/d），主要的副作用是恶心和剂量依赖性的骨髓抑制。环磷酰胺应用剂量为1-3 mg/(kg·d)（通常50-200mg/d），主要的副作用是出血性膀胱炎、不孕不育和白细胞减少。当联合治疗使疾病获得完全缓解后，继续维持免疫抑制剂的剂量，同时缓慢递减泼尼松的用量；当剂量减为5-10mg/d时，可以尝试小心递减免疫抑制剂的剂量。年轻患者应该注意，这些药物可能增加发生恶性肿瘤风险。一些患者，特别是寻常型天疱疮疾病局限的老年患者或有应用皮质类固醇禁忌症的患者，可以单独应用免疫抑制剂。

吗替麦考酚酯做为一种近期出现的安全、有效的免疫抑制剂，与皮质类固醇联合应用治疗寻常型天疱疮。其应用剂量为2-3g/d，拥有和硫唑嘌呤相似的作用，但骨髓抑制较其轻微，而胃肠道毒性较其严重。环孢素（5 mg/(kg·d)）也可应用于部分寻常型天疱疮患者。金制剂现在极少应用，因为其风险：益处比不如其他药物。

血浆置换有助于迅速减少循环抗体的滴度，应考虑用于皮质类固醇联合免疫抑制剂治疗无反应的严重天疱疮患者。为了避免血浆置换后抗体产生的反跳性增加，可应用皮质类固醇和环磷酰胺来进行免疫抑制。

大剂量IVIg是治疗顽固性患者的另一选择。IVIg是一种由混合血浆制备的血液制品，当大剂量应用时具有免疫调节作用，但确切的机制仍需进一步阐明。利妥昔单抗，一种抗CD20的单克隆抗体，靶向作用于B细胞，可能对应用标准免疫抑制疗法无效的顽固性患者非常有效。

（二）落叶型天疱疮

急性和泛发性落叶型天疱疮，总体上治疗与寻常型天疱疮相似。一些患者皮损可能常年局限，其并不需要系统应用皮质类固醇，局部外用强效皮质类固醇可能足够控制病情。病理上嗜中性粒细胞明显时也可以应用氨苯砜。

（三）副肿瘤性天疱疮

伴随良性肿瘤的天疱疮患者，如胸腺瘤或局限性Castleman’s病，应该进行肿瘤切除手术。 大多数患者将获得大部分好转或全愈。但是，在良性肿瘤切除后可能需要6-18个月的时间才能见到病损的完全消退。对于伴随恶性肿瘤的天疱疮患者，无一致的标准、有效的治疗方法。实施肿瘤特异性化疗可能使肿瘤完全消退，并使皮肤损害缓慢消退。皮肤损害对治疗的反应远比口腔损害要迅速，后者往往对大多数治疗出现抵抗。总的来说，由于对治疗抵抗的特性，副肿瘤性天疱疮的预后差。

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