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手足综合征是手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑,是一种皮肤毒性，主要发生于受压区域。肿瘤病人在接受化疗或分子靶向治疗的过程中可出现。特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。多种化疗药物可引起单侧手足综合征（HFS）,已见诸报道的包括米托坦、蒽环类、紫杉醇类、阿糖胞苷、嘧啶类、甲氨蝶呤、环磷酰胺、顺铂、长春瑞宾、伊立替康，近期索拉非尼和舒尼替尼等靶向治疗药物也被报告与单侧手足综合征（HFS）有关。单侧手足综合征（HFS）与嘧啶类的关联已得到大量文献的支持，报道的发生率为6%~35%不等，取决于5-FU注射的类型和研究人群。5-FU持续静脉输注，以及使用口服嘧啶类药物卡培他滨，似乎可比团注给药带来更大的单侧手足综合征（HFS）风险。

【一般资料】

2009年11月，一名53岁黑人男性前来就诊。

【病史】

结肠镜检查发现该患者降结肠内有1枚4.5 cm的肿瘤。1个月后，该患者接受了左侧结肠切除术，病理显示为乙状结肠pT3pN2中度分化腺癌。因出现术后并发症，该患者于2010年4月到肿瘤内科就医。术后癌胚抗原水平为35.6 ng/ml（正常上限为4.0 ng/ml），分期检查显示多发性肝转移，累及多个肝段，胃周和肝周淋巴结肿大。胸腔CT扫描还发现多发性双侧肺脏结节。

【既往史】

该患者曾在2008年4月发生右侧脑血管意外，遗留了明显的运动后遗症。其用药包括阿司匹林200 mg/d,卡托普利将血压控制良好。该患者已戒烟，过去曾严重酗酒。

【体格检查】

体格检查显示，该患者能步行但需要使用一根拐杖以维持平衡，营养发育良好，ECOG（东部肿瘤协作组）2级。左上肢和左下肢半瘫，前者更明显。左下肢肌力1级，左上肢肌力0级。四肢的毛细血管再充盈均正常，但左足动脉（胫前动脉）脉搏轻微减弱。未发现自主体征或症状（患者报告轻瘫肢体的出汗正常）。

【治疗过程】

考虑到体能状况不佳及合并症，该患者初始每周接受5氟尿嘧啶（5-FU）姑息性全身化疗。6周后，由于患者来院交通不便和经济压力较大，我们决定改用卡培他滨1 g/m2每日2次口服（每日6片）连续治疗14 d,每3周为1个周期。在治疗1个周期之后（2010年6月23日），患者发生2级单侧手足综合征（HFS），仅见于右侧手掌，而左侧手掌皮肤完好（见图1）。停用卡培他滨1周时间，直至恢复为1级，而且每日剂量减少1片（减少近15%）。治疗完第2个周期后，再次发生2级单侧手足综合征（HFS）,但此次出现皮疹和脱屑的不仅是手掌，还包括足底。我们再次尝试降低给药剂量，将总剂量调低了30%,患者症状缓解，并在治疗3个周期后维持在1级单侧手足综合征（HFS）.然而，CT扫描显示肝、肺和淋巴结出现疾病进展。其癌胚抗原水平上升至74 ng/ml,遂改为以奥沙利铂为基础的治疗。该患者发生3级腹泻和黏膜炎，临床状况恶化，只得中止化疗。2011年4月25日随访发现，该患者仅有手掌和足底色素沉着过度，正在接受最佳支持治疗。

图1.单侧手足综合征，仅右手发生2级脱屑和红疹。

【讨论要点】

服用卡培他滨的患者近60%会发生单侧手足综合征（HFS）,如果每日剂量超过2,000 mg/m2则发生率更高。单侧手足综合征（HFS）常在前2个治疗周期内发生。临床上单侧手足综合征（HFS）以对称性掌跖感觉迟钝为特征，患者常报告掌跖麻木和刺麻感，可能进展为痛性红疹、发疱、水肿、脱屑和溃疡。组织学检查结果没有特异性，而且随着病情严重程度改变而有较大差异，1级单侧手足综合征（HFS）可有毛细血管扩张、基底角质细胞异常，4级单侧手足综合征（HFS）则可有上皮全层坏死。

卡培他滨诱导性单侧手足综合征（HFS）的处理常常为暂时停药直至临床状况改善，可降低亦可不降低用药剂量。多项研究结果显示，降低卡培他滨剂量并不影响其对结直肠癌或乳腺癌的疗效。在手足的局部护理方面，应避免穿过紧的鞋子和任何创伤，在5-FU团注时用冷水浸泡，可使用局部保湿剂。单侧手足综合征（HFS）的最佳预防措施尚不确定。口服诸如维生素B6等药物并未比安慰剂进一步改善卡培他滨诱导性单侧手足综合征（HFS）的预后。

抗肿瘤药相关性单侧手足综合征（HFS）的病因仍不明确，一些学者提出了若干种假说。其中一种假说是机械应力（如每日体力活动和步行）所致局部小血管创伤，使得药物外渗和损伤周围组织，是单侧手足综合征（HFS）的主要发生机制。另一种假说则与卡培他滨的代谢特性有关：卡培他滨被胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）代谢成为5-FU,而TP在肿瘤中的浓度高于正常组织。本例患者因临床状况太差而未接受手掌/足底活检，因而未能印证后一种假说。其他导致单侧手足综合征（HFS）的可能机制还包括四肢汗腺排泄卡培他滨增强，但在本例患者并未观察到支持该假说的自主功能障碍。

【讨论拓展】

·手足综合征与嘧啶类药物的相关性已经得到确证。

·手足综合征的病因尚不清楚，人们已提出了数种病理生理学机制假说。

·典型的手足综合征以皮肤病学对称性表现为特征。

·这是首例接受卡培他滨治疗的结直肠癌患者发生单侧手足综合征的报道

病例来源：国际医学期刊巴西圣保罗大学Livia Almeida da Cruz