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作者：杨雪，盛利霞，郝伟，汤宜朗

1 概述

证据表明，我国酒精生产与消耗量呈现逐年增加趋势，而流行病学研究也显示酒精滥用与依赖问题日益增多。由于酒精滥用与依赖者常会因各种疾病在医院门诊或住院治疗，而在此期间可能出现酒精戒断综合征，因此酒精戒断综合征就成为各科医生需要重视的问题。

酒精戒断综合征（Alcohol withdrawal syndrome，AWS）是长期大量饮酒者突然停止饮酒或饮酒量不足时所表现的一组特定的症状，是诊断酒精依赖的要素之一。因此，酒精依赖个体在其一生中总会体验到AWS。有许多人也正是由于难以忍受酒精戒断综合征而不得不继续饮酒。

2 酒精戒断综合征的临床特点

根据酒精戒断综合征的诊断标准：患者在停止饮酒或骤然减少饮酒量后必须出现以下症状中的至少2项：自主神经活性增强（焦虑，心动过速），手抖，失眠，恶心或呕吐，短暂的幻视、幻嗅、幻听或错觉，精神运动性激越，焦虑，强直阵挛性惊厥发作（DSM-IV诊断标准）。尽管大多时候AWS症状轻微，呈病程为自限性，但严重者也可出现惊厥发作和震颤性谵妄，甚至危及生命。

不同患者发生AWS的频度及严重程度差异较大。AWS发生的时间也各不相同，可在末次饮酒后6小时左右出现，也可在36～48小时出现。因此医生需明确应对哪些症状进行监测。表1显示的是各种常见AWS的严重程度及出现时程。

AWS可于末次饮酒后6小时左右出现，症状包括轻度震颤、紧张、焦虑、头痛、出汗、心悸、厌食、恶心、呕吐以及植物神经功能失调症状。如不加以干预（包括饮酒或药物治疗），AWS可进一步加重，甚至出现惊厥发作、酒精戒断性谵妄（或称震颤谵妄，delirium tremens，DT）。

表1 常见AWS 的严重程度及出现时程

酒精相关的惊厥发作，往往表现为强直阵挛性发作，通常于末次饮酒后12～48小时发生，但也有的个体在末次饮酒后2小时左右即发生，此时患者的血液酒精浓度往往比较高。惊厥发作频度不一，多数为单次发作，但也可在一段时间内连续多次发作。若惊厥为连续发作，或为惊厥持续状态，则应除外其他致病原因，进行相关的检查以除外中枢神经系统感染、外伤或肿瘤等。

出现惊厥发作应积极治疗，研究显示，苯二氮?类或苯巴比妥可有效控制惊厥；苯妥英钠疗效欠佳，不建议使用。如对惊厥发作治疗不当，则会有接近1/3的患者会进展到震颤谵妄（DT）。

容易诱发DT的危险因素包括：（1）长期持续饮酒史；（2）以往有过DT或戒酒性惊厥出现；（3）年龄超过30岁；（4）共患其他疾病；（5）距离末次饮酒时间较长。震颤谵妄通常被认为是AWS的最严重的症状。其症状特征是自主神经活性显著增强，同时伴有意识障碍。如表1所示，DT通常在末次饮酒后第3～4天出现。需注意的是，有些患者的震颤症状不明显，主要表现为谵妄。早期的观察显示，在住院患者中，DT的发生率大约为8%。但后来多项研究显示，如果患者共患躯体疾病（感染、电解质紊乱等），则发生DT的风险明显增加。国内的一篇住院病例分析发现，在所有在某精神科医院戒酒病房住院的酒精依赖患者中，14.7%发生DT。

威尼克脑病和科萨科夫综合征（也被称为遗忘虚构综合征）是慢性酒精中毒患者常见的并发症，与饮酒者进食不规律，维生素B1缺乏有关。威尼克脑病以意识模糊（脑病）、眼部肌肉麻痹（眼震）、步态异常为主要临床表现，发生率在慢性酗酒人群可高达12.5%。

3 AWS的客观评估

现已有若干量表对AWS 进行客观的评估及量化。其中较有影响的有《总体及选择性严重度评定表》（Total and Selective Severity Assessment，Gross等，1973） 、《戒酒症状评定表》（Abstinence Symptom Evaluation Scale，Knott 等，1981）、《临床研究所戒酒评定表》（Clinical Institute Withdrawal Assessment of Alcohol Scale，Revised，CIWA-Ar，Sullivan etal.，1989）及《酒精戒断量表》（Alcohol Withdrawal Scale，AWS，Goodin，1988） 等。其中以CIWA-Ar 比较常用，国内已有中文版。在美国的许多大型综合医院中，护理人员（尤其是ICU、急诊、精神科护士）均需要接受培训，能够评估CIWA。需要说明的是，这些量表可作为临床观察的辅助工具，但决不能替代认真仔细的临床观察与检查。

4 AWS发生机制

乙醇是一种中枢神经抑制剂，它可同时影响很多递质系统，主要是γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸。对长期大量饮酒者而言，酒精的存在某种程度维持了某种内稳态，一旦骤然停止饮酒，或骤然减量，则原先处于抑制状态的中枢神经系统就会出现活性明显增强，表现出各种症状或体征。

在正常大脑中，伏隔核中的细胞外多巴胺水平受抑制性的GABA和兴奋性的谷氨酸影响。急性酒精摄入对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体有抑制作用，减少兴奋性谷氨酸的传递，同时对A型γ-氨基丁酸（GABA-A）受体具有激动作用。因此，急性饮酒可增强传入伏隔核的多巴胺能传导，从而增加DA水平。故而很多人在饮酒后（尤其是初期）会有愉悦感，或对酒精产生渴求。就短期效应而言，酒精摄入可抑制大脑皮层中的抑制中枢，从而导致醉酒的早期症状（如欣快、感觉良好、控制力降低、步态不稳等）。而长期连续饮酒，则导致NMDA受体表达上调和GABA-A受体表达下调，从而导致耐受性的形成。骤然停止饮酒后受体功能失衡，则会出现反跳性兴奋症状，包括中枢神经的兴奋性增高，涉及NMDA受体功能增强、DA系统功能失调、GABA能功能降低等，同时也导致多巴胺系统失调，从而出现很多AWS的症状和体征。此外，长期饮酒使NMDA数量、功能改变和GABA-A受体改变可能是导致酒精戒断性惊厥发作的原因。由于酒精抑制NMDA受体，因此长期饮酒者体内的NMDA受体会发生上调。突然停止饮酒则造成中枢神经的兴奋性增高，因为曾经被抑制的受体会发生脱抑制。在临床上，患者往往表现为焦虑、易激惹、激越、震颤等。严重的戒断症状则可能出现戒酒性惊厥以及震颤谵妄等。

AWS的发生也与其他递质系统有关，主要是儿茶酚胺系统。研究发现，慢性持续饮酒可导致α2受体敏感降低。反过来，骤然停止饮酒后则出现细胞外DA浓度增加，导致其代谢产物NE增加。这些改变可抑制去甲肾上腺素系统，导致受体上调以及去甲肾上腺素系统敏感性增加。

在酒精依赖研究领域，人们常提到“点燃效应”（kindling effect）的概念，这一概念对理解酒精的渴求以及戒断症状均有重要意义。所谓点燃效应，是指对酒精依赖者而言，早期的戒断症状虽然轻微，但如果连续多次发生，且未得到有效处理，则会使此后发生的症状更为严重，更难于处理。这一观念也有助于解释为什么酒精戒断症状会一次比一次严重。这一观念也提示我们，即使患者的症状属于轻度或中度，也应给予重视与治疗，否则其将来的AWS会更严重，甚至出现谵妄或惊厥。另一方面，点燃效应也有可能帮助我们选择治疗药物。也就是说，如果某种药物可降低点燃效应，那么在临床上可能更有优势。

5 AWS的药物治疗

5.1 苯二氮?类药物治疗

苯二氮?类药（benzodiazepines，BZD）是目前公认最有效、最安全的药物，且这方面的研究最充分。但具体选择使用哪一种BZD，则不仅因医生的习惯而异，也要综合考虑其他因素，包括药物的药代动力学参数、起效时间、被滥用的潜力等。一般说来，长效BZD（如地西泮等）可更有效地控制惊厥发作，平稳控制AWS，停药后反跳症状轻微。但不利之处在于，长效BZD在某些人群中可引起过度镇静，尤其是老年患者或肝脏功能损害严重者。此外，长效BZD可能起效也较慢，但其滥用的风险也较低，这对一些也已成瘾的个体尤其重要。最近一篇荟萃分析发现，及时、足量给予BZD不仅可有效控制一般的AWS，且可显著降低惊厥（p=0.003）及DT（p=0.04）的发生率。同样，另一篇荟萃分析发现，与安慰剂相比，BZD控制AWS的疗效显著优于前者。现有证据强烈表明，作用时效长的BZD（如地西泮、奥沙西泮）对预防惊厥更有效，因此戒断更顺利。

DT的治疗往往比较困难，患者需要充分的镇静治疗，但其躯体状况往往较差，用药过度则可导致呼吸抑制及其他问题。Abraham等专门研究了严重DT患者的心肺功能状况，发现其心脏指数、心脏功率、氧消耗等均有显著增加。该研究还发现，在ICU的DT患者中，高达50%伴有肺部感染，可导致严重的败血症，甚至需要气管插管、机械呼吸等抢救措施等。AWS持续时间往往与其严重程度成比例。轻度症状往往仅持续数小时至1天，大多只需门诊治疗。症状较重者则往往需要住院治疗，且持续时间较长。谵妄平均持续3～4天，但也有报告谵妄可持续长至2周。

在具体用药方法上，目前存在两种具体给药方案，一种为定期定量给药法，即在开始时根据患者的病史及症状表现，决定患者的治疗剂量及大致时间，然后制定给药方案，一般称为固定给药法（fixed-dose method）。另一种方法则不事先制定给药方案，而是定期对患者进行评定，一旦症状严重，则临时对症给药，称为对症给药法（symptom-triggered method）。研究发现，对症给药法的优势是，总的BZD剂量显著较低，镇静程度显著较轻，治疗时间更短，呼吸抑制等副作用显著较轻。此外，来自美国的几项研究还发现，采用对症给药法的患者往往住院时间更短，节省医疗费用。但其不足之处包括要对护理人员进行足够的培训、需要投入足够的时间，此外这一方法对有的人群效果不佳。而固定给药法，由于不用定期、频繁评定患者的AWS，可有效减少医护人员的工作量，尤其是在工作本来就非常繁忙的急诊室或ICU。由于减少评定的次数，也减少了评估者失误的可能。最近一项荟萃分析显示，虽然两种给药方案各有千秋，但最终的疗效则无大异。在实际操作层面，似乎固定剂量法更受青睐，因为即时给药法往往需要护士接受培训，且必须经常对患者的症状进行评定。

5.2 其他药物治疗

除BZD外，也有人尝试其他药物治疗AWS，包括抗惊厥药、抗精神病药、巴氯芬及β受体阻滞剂以及抗高血压药等。目前普遍认为，这些均属于二线药物，可与BZD联合使用，或者当患者因某种原因不能使用BZD时使用。

1）抗惊厥药：常用的药物包括卡马西平及丙戊酸钠。虽然可有效控制症状，但由于不良反应和起效时间问题，效果不如BZD。也可选用苯巴比妥，尤其是当患者同时滥用苯二氮?类药物时。苯巴比妥的半衰期较长（超过72小时），起效也相对较慢。

2）抗精神病药物：抗精神病药物也被试用于控制AWS，但一般不使用传统的抗精神病药物，如氯丙嗪，因为它们可降低惊厥阈值。因同样的原因也不推荐使用氯氮平。一般推荐使用新型抗精神病药物如喹硫平、奥氮平等。如果患者同时有幻觉症状，或出现明显的激越，则使用抗精神病药物比较恰当。即使如此，也应尽量与苯二氮?BZD物联合使用，以达最佳效果。

3）巴氯芬：巴氯芬是一种选择性GABA-B受体激动剂，一般用于缓解肌肉痉挛。有研究发现，此药可缓解酒精戒断症状，但对严重症状效果不佳。

4）β受体阻滞剂：β受体阻滞剂可缓解部分酒精戒断症状，但无法预防DT及戒断性惊厥的发生。另外，长期饮酒的患者常会出现低镁、低钾等电解质紊乱及维生素的缺乏，这些均可影响酒精戒断综合征的预后，应按患者需要给予补充治疗。此外，及时补充维生素B1也是治疗急性AWS的常规措施之一，这主要是为预防患者出现Wernicke-Korsakoff综合征。有证据表明，尽管维生素B1治疗并不降低惊厥和震颤谵妄的发生率，但由于维生素B1缺乏是威尼克脑病的主要致病原因，故临床医生仍应积极补充维生素B1，尤其是在给予葡萄糖之前，因为后者的代谢会耗竭体内所剩不多的维生素B1，促发威尼克脑病。

Mayo-Smith等（1997）等的荟萃分析发现，与吩噻嗪类抗精神病药相比，BZD在降低谵妄及惊厥方面的疗效显著优越（p＜0.001）。但一项近期的Cochrane文献复习发现，BZD与其他药物相比，在降低谵妄及惊厥方面的疗效并无显著优势。该篇文献复习还指出，不同的BZD药物之间在副作用方面并无显著优劣之分。依据现有文献，非BZD药物往往仅能对AWS的某一些症状有疗效。比如普萘洛尔可降低植物神经症状，可乐定也可缓解AWS的焦虑症状，但这些药物并不能降低谵妄或惊厥的发生率；尽管卡马西平在欧洲常被用于预防酒精戒断相关的惊厥，其一般认为临床疗效不如BZD。不过，Malcolm等（2002）进行的关于卡马西平和劳拉西泮的疗效的对照研究（随机双盲设计）显示，两种药对AWS疗效相当，但12天随访结果显示，卡马西平预防患者复饮较劳拉西泮更有效。此外，卡马西平可明显减少焦虑症状。一项Cochrane荟萃分析显示，抗惊厥药显著优于安慰剂。与苯二氮?类药物相比，卡马西平稍优于BZD应用抗惊厥药的患者比应用其他药物的患者，惊厥发作明显降低且药物副作用也较轻微。这一结论与其他研究略有不同。 

由于酒精依赖和戒断往往涉及儿茶酚胺系统，因此有人尝试使用α2受体激动剂（包括可乐定及右旋美托咪啶）来治疗AWS。研究发现，可乐定可以缓解与酒精戒断有关的躯体症状（心动过速、血压升高等）及精神症状（如焦虑）。比如，Baumgartner等随机将50例AWS的患者分为两组，一组给予利眠宁，一组给予可乐定皮肤贴剂，发现两组中均无患者出现DT或惊厥发作。但他们发现，可乐定组总的疗效较好（根据《酒精戒断评估量表》的评分），焦虑程度也较轻（根据《汉密尔顿焦虑量表》）、且心率及血压也低于利眠宁组。但对这一发现的解释应慎重，主要由于其样本的选择比较特殊，且样本量较小。

5.3 辅助治疗

长期饮酒的患者常会出现低镁、低钾等电解质紊乱及维生素的缺乏，这些均可影响酒精戒断综合征的预后，应按患者需要给与补充治疗。研究发现在AWS期间低镁血症比较常见，而这可能与肌张力增加、顽固性低钾以及心电图异常（如宽QRS综合征）有关。因此临床应重视镁的补充。此外，及时补充维生素B1也是治疗急性AWS的常规措施之一，这主要是为预防感患者出现Wernicke-Korsakoff综合征。证据表明，尽管维生素B1治疗并不降低惊厥和震颤谵妄的发生率，但由于维生素B1缺乏是威尼克脑病的主要致病原因，故临床医生仍应积极补充维生素B1，尤其是在给予葡萄糖之前，因为后者的代谢会耗竭体内所剩不多的维生素B1，促发威尼克脑病。

6 结论及前瞻

AWS是临床各科需要面对的常见问题，学会识别处理这一问题在临床上相当重要。AWS的发生是诊断酒精依赖的标准之一，其发生是由于长期持续饮酒的个体体内酒精浓度突然降低（主动或被动），身体原来靠酒精维持的平衡被打破，从而产生一系列的不适症状，其机制主要涉及GABA能及谷氨酸能递质系统。

随着对酒精戒断产生机制的研究越来越深入，临床医生对酒精戒断综合征的症状及其临床表现的认识逐渐提高。AWS及其并发症的治疗则需要医生综合各方面问题进行，包括选择合适的药物及治疗方法，预防复发等。

对酒精戒断综合征的治疗有多种药物，被公认的一线药物为BZD，常用的为地西泮、劳拉西泮和利眠宁（主要在国外），但其他类型的药物也可辅助治疗酒精戒断综合征，可根据患者的具体情况进行选择。给药方法可选择对症给药治疗方法或固定给药治疗方法，有较多证据更加支持前者，认为有可能减少用药量、缩短治疗时间，但往往需要在重症监护病房或住院条件下进行。在实际操作层面，BZD固定剂量法更受青睐，主要是操作简便，无需更多增加护理人员的工作量及对其进行培训。

（杨雪,盛利霞,郝伟等. 酒精戒断综合征: 机制、评估及药物治疗进展[J]. 中国药物滥用防治杂志,2014,03:181-186.）