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第15届欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会在法国巴黎隆重召开。一如既往，本届EULAR年会继续为来自全球约120个国家的风湿病学科学家、临床医生及其他健康领域工作者提供了便利的沟通交流平台，涉及的内容包括风湿病领域临床、转化、基础医学以及风湿病患者优化诊疗管理等方面的最新进展。

在类风湿关节炎（RA）领域，Janus的非受体酪氨酸激酶（JAK）通道抑制剂依然是大会热议的话题，数项研究结果的揭晓为其临床应用提供了进一步的证据。

JAK通路抑制剂的作用机制

RA是一种由多种细胞因子参与介导的慢性炎症性疾病，参与其致病过程的关键细胞因子包括了干扰素（IFN）-α、IFN-β及白介素（IL）-6、7、10、12、15、21、23、1、17、18，转化生长因子（TGF-β）和肿瘤坏死因子（TNF）等，其中大部分都是通过JAK通路激活促炎症反应基因的表达。

由此可以看出，JAK信号转导通路是RA发生发展的炎症细胞因子网络的核心。因此，抑制JAK通路的信号转导或为RA治疗的有效靶点。

事实上，目前已有多个可靶向抑制JAK通路的小分子化合物处于临床试验阶段，辉瑞公司的tofacitinib是已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于RA临床治疗的新型口服JAK通路抑制剂。

tofacitinib可选择性作用于JAK家族成员JAK1和JAK3（研究表明，在JAK家族的4个成员中，JAK1和JAK3激酶的变异与RA等免疫炎症性疾病相关），可有效抑制JAK通路信号转导而起到治疗RA的作用。

在本届EULAR年会上，一项研究对包括tofacitinib、baricitinib、filgotinib（GLPG0634）和decernotinib（VX-509）在内的4种JAK通路抑制剂间的差异进行了对比。结果显示，上述JAK通路抑制剂在其临床有意义的剂量范围内对IFN-α、IFNγ及IL-15、21、6、27等细胞因子的抑制作用类似（图1），这提示，上述4种JAK通路抑制剂的有效剂量对细胞因子的抑制作用相似，各药物间的区别有限。

JAK通道抑制剂治疗RA的有效性

Tofacitinib较甲氨蝶呤（MTX）显著改善RA患者的报告结果

RA疗效评估中，患者的感受及对疾病改善的评估越来越受到重视，前EULAR主席什莫伦（Smolen）教授特别提到了患者报告结果（PRO）的重要性。在今年的EULAR年会上，tofacitinib的国际多中心研究ORAL Start发布了tofacitinib对比MTX治疗24个月的结果。

ORALStart研究是一项为期24个月的随机、双盲、平行对照Ⅲ期研究，其评估了tofacitinib5mg bid或tofacitinib10mg bid对比MTX（前8周为10mg/w，之后调整为20mg/w）治疗MTX未经治RA患者的疗效。

研究共对5项PRO进行了评估，包括关节炎患者总体评估[PtGA，视觉模拟评分法（VAS）]、疼痛（VAS）、身体机能[健康评估调查表-残疾指数量表（HAQ-DI）评分]、疲劳[慢性疾病治疗功能性评估量表―疲劳（FACIT-F）]和健康相关生活质量[HR-QoL，健康生活质量36项调查简表。

研究结果如表所示，在完成24个月治疗的658例中重度活动且未接受过MTX治疗的RA患者中，tofacitinib治疗组比MTX治疗组的PRO（除SF-36量表中的心理健康总分外）较基线的改善程度更为明显（P＜0.05）。

此外，与MTX治疗组相比，tofacitinib10mg bid治疗组第3个月时PRO较基线的变化值≥最小临床重要差异值（MCID）的患者比例均显著增加。以上结果提示，在对RA患者的PRO改善方面，JAK通道抑制剂tofacitinib较MTX具有优势。

此外，既往还有研究对tofacitinib与其他药物如非生物缓解病情抗风湿药（DMARD）联合治疗的疗效进行了探索。一项研究结果表明，与生物制剂治疗（阿巴西普、戈利木单抗、利妥昔单抗或托珠单抗）联合非生物DMARD治疗相比，tofacitinib（5mg或10mg，bid）联合MTX治疗的第12周，RA患者的ACR缓解率[美国风湿病学会（ACR）标准]相似。两种治疗策略由于不良反应（AE）的退出率相当。

JAK通道抑制剂治疗RA的安全性：

Tofacitinib治疗在不同时间段内AE发生率稳定，恶性肿瘤发生率与既往报道的与其他生物制剂治疗相关的恶性肿瘤发生率相当

安全性是除药物有效性外临床医生与患者均极为关注的问题。在今年EULAR年会上，一项荟萃分析对多项JAK通道抑制剂tofacitinib治疗RA相关的Ⅱ期、Ⅲ期及开放长期扩展（LTE）研究中的安全性数据进行了汇总，该分析共纳入5671例至少接受过tofacitinib一次剂量单药或联合DMARD治疗的RA患者，tofacitinib暴露的总时间为12664患者-年，tofacitinib平均暴露时间为2.4年。

结果显示，926例（16.3%）患者因AE停药，最后一次tofacitinib剂量后30天内患者死亡的发生率（即事件/100患者-年）为0.28[95%可信区间（CI）为0.20~0.39]。以tofacitinib暴露的每6个月为一个时间段（如0~6个月，6~12个月等），各时间段内患者严重不良事件（SAE）和AE的发生率均较稳定。

各项研究中，患者最常见的SAE为严重感染，发生率为2.93（2.65~3.25）。此外，机会性感染（OI）和结核的发生率分别为0.25（0.18~0.36）和0.21（0.14~0.30）。而在患者的AE中，带状疱疹的总发生率为4.22（3.87~4.61），其中93%为非严重性，散播性带状疱疹和多发性带状疱疹罕见。

对于包括非黑色瘤皮肤癌（NMSC）在内的恶性肿瘤、淋巴瘤或淋巴增殖性疾病在各时间段内的发生率均相似，经美国监测、流行病学及预后项目组（SEER）所规定的标准对恶性肿瘤的发生率进行标准化后，患者恶性肿瘤（除NMSC外）的发生率为1.08（0.89~1.31），淋巴瘤的发生率为2.58（1.24~4.74），与既往研究报道的经TNF抑制剂治疗RA患者恶性肿瘤的发生率相当。

以上结果提示，tofacitinib治疗不良反应的发生率在超过12000患者-年内较为稳定。长期随访、观察性研究及药物警戒报告将进一步明确tofacitinib的安全性特征。

综上所述，随着研究的深入，更多JAK通路抑制剂治疗RA的疗效与安全性数据被发表，包括了JAK通路抑制剂单药或与其他药物的联合治疗。基于目前已有的数据，不难看出，JAK通路抑制剂可有效缓解RA患者病情、改善PRO，且安全性良好。

目前，JAK通路抑制剂tofacitinib已在美国、日本、中国台湾等地上市，作为靶向合成类、慢作用DMARD的代表，其已成为RA治疗的一种新选择。未来随着研究的不断深入和完善及临床应用经验的积累，期待JAK通路抑制剂能为更多RA患者带来福音。