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在第19届NCCN年会上， Leora Horn强调了2014年NCCN NSCLC指南中的几个部分：对化疗选择的分类的更新；靶向治疗和对EGFR-TKI药物如何获得性耐药催化了新一代的药物的出现；新的免疫治疗方案的作用。（J Natl Compr Canc Netw 2014 May;12(5 Suppl):764-7）

化疗：组织学类型指导治疗选择

根据2014年NSLC的NCCN指南，很多化疗药物对于治疗晚期NSCLC患者都有益。包括铂类药物（例如顺铂、卡铂），紫杉类（例如紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇，多西他赛），还有一些较新的药物例如培美曲塞和吉西他滨。Horn教授指出，这些不同化疗方案对于总生存没有明显差异。她强调对于不能准确分类的NSCLC患者值得做第二次活检，从而判定肿瘤的组织病理学类型。另外，应该对所有腺癌患者进行分子检测，以判定肿瘤是否具有EGFR突变和ALK突变。组织学引导的治疗选择以及临床试验数据也倾向于支持这种做法。

例如，Scagliotti等进行的III期试验比较了顺铂+吉西他滨对比顺铂+培美曲塞治疗未经化疗过的晚期NSCLC患者的疗效，两组在OS和PFS上均无差异。研究进一步发现，非鳞癌患者更能从顺铂/培美曲塞中获益，鳞癌更能从顺铂/吉西他滨中获益。第一次提示了不同组织学类型间的生存差异。Socinski等评估了nab-紫杉醇联合卡铂与溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期NSCLC患者的疗效，在这项大型的III期试验中，nab-紫杉醇联合组似乎明显改善鳞癌的客观缓解率，而不同治疗组的OS无差异。NCCN NSCLC组推荐nab-紫杉醇/卡铂方案作为身体状况良好的NSCLC患者的一线治疗方案。

维持治疗：某些病人的选择

在过去的3-5年，维持治疗出现，试图改善NSCLC患者的总生存。正如2014年NCCN指南中所述，有一些维持治疗方案是可行的。首先，在继续维持治疗中，起始是铂类为基础的双药治疗，然后可以用两药中非铂类药物继续维持直到疾病进展。第二，在换药维持化疗中，开始给予铂类为基础的双药治疗，然后使用一种不同的方案直到疾病进展。合适的维持治疗的选择依赖于肿瘤组织学，基因突变或重排的存在与否，病人身体状况。

根据2014年的指南，维持治疗适合于肿瘤缓解或者疾病稳定的患者，而不是所有患者的标准治疗。继续维持治疗的1级推荐包括单药贝伐珠单抗和单药西妥昔单抗，尽管后者很少使用。ECOG 4599是一个关于继续维持治疗的试验，从中看到了生存获益。Sandler等发现将贝伐珠单抗添加到紫杉醇+卡铂中治疗复发或晚期NSCLC患者可得到明显的生存获益。然而，根据PointBreak III期试验的结果，培美曲塞、卡铂和贝伐珠单抗治疗后使用培美曲塞和贝伐珠单抗维持治疗，相比于紫杉醇、卡铂和贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持，不能改善总生存。

分子驱动靶向治疗

IPASS研究挑选出EGFR突变病人（不吸烟或者轻微的既往吸烟者，亚洲腺癌），存在EGFR突变是从吉非替尼获得更好疗效的强预测因子。这些EGFR突变阳性的病人，相比于化疗更易从吉非替尼中获益（47% vs 71%）。相反，那些EGFR突变阴性的患者更易从化疗中获益（24% vs 1%）。此外，EGFR突变阳性亚组人群中观察到的PFS差异在OS中却不明显。既IPASS试验之后，众多临床试验比较了EGFR-TKI和化疗一线治疗EGFR突变病人的疗效。所有都显示出PFS的改善，而OS的差异却不明显。

EGFR-TKI药物的获得性耐药有多种机制（图1），大约一半是第二位点的T790M突变。疾病进展的类型（是否单点，缓慢的多点，或者快速多点）将会决定治疗策略。在疾病进展时是否继续使用TKI药物的问题值得讨论。根据2014年指南，病人在疾病进展后仍会从厄洛替尼或者吉非替尼中获益。在2012年ASCO会议中公布了支持继续TKI治疗的数据。该研究首次表明，晚期NSCLC患者TKI耐药后，相比于单纯化疗，继续使用TKI+化疗可以明显提高缓解率。

图1

Horn博士简单回顾了一些较新的TKI药物和靶向治疗的组合，在克服耐药方面显示出比较好的结果。首先，基于IB期试验的早期结果，阿法替尼和西妥昔单抗的组合，约30%EGFR突变NSCLC患者得到缓解，疾病控制率约为90%。对于获得性耐药的患者来说是一个很好的选择。PFS为4.7个月，有明确反应的病人可达到8个月。目前还没有III期试验数据，另外的研究正在探索这种组合的作用。

AZD9291的早期数据很振奋人心，在2014年ASCO会议上也得以公布。第三代的药物比较有意思的是不打击野生型EGFR，所以3级皮疹或者腹泻的发生率不会很高。针对T790M突变的相似药物还有另外一个三代药物：CO1686。

根据I期研究的早期发现，ALK/MET抑制剂克唑替尼对于ALK阳性肺癌病人有作用。该研究中，约150名ALK阳性晚期NSCLC患者中，客观缓解率为60%，PFS为9.7个月，该药物在PFS和缓解率方面优于二线多西他赛或者培美曲塞。2014年ASCO会议公布了克唑替尼一线治疗的更新数据：一线克唑替尼相比于标准化疗带来PFS和ORR的明显改善，安全性可接受。

另一项研究中，另外一种ALK抑制剂ceritinib（LDK378），在大多数晚期ALK阳性NSCLC患者中诱导了持续性的反应，包括那些对克唑替尼耐药的病人。约70%病人对ceritinib有反应，在克唑替尼耐药亚组人群中，总体缓解率达到73%。ceritinib可以穿过血脑屏障，有中枢神经系统疾病的患者也有反应。近期，ceritinib获得了FDA的批准。

免疫治疗：靶向PD-1和PD-L1

PD-L1在NSCLC患者中广泛表达，约45%腺癌病人和50%鳞癌病人PD-L1染色阳性。有两个免疫治疗药物获得了较好的1期数据：PD-1抑制剂nivolumab和PD-L1抑制剂MPDL3280A。

nivolumab是一种免疫球蛋白G4单克隆抗体，治疗120名之前经受过多次治疗的NSCLC患者，所有剂量组的中位OS，鳞癌为9.2个月，非鳞癌为10.1个月。所有病人的总体缓解率为17%，很多病人的疾病都保持稳定。基于年龄、性别、身体状况、组织学和分子类型的不同，其疗效没有差异。最常见的不良反应是疲劳，一些病人出现腹泻和厌食，试验早期出现两例药物相关的死亡，死于肺炎。

根据一项大型的I期扩大试验，MPDL3280A也得到了可喜的成果，85名NSCLC患者参与到这个试验中。鳞癌和非鳞癌患者都出现了快速和持久的反应。PD-L1表达阳性的病人、有吸烟史的病人缓解率更高，不同分子类型的病人缓解率无差异。该药物治疗无严重肺炎发生。