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益生菌是指给予适当量的情况下可对宿主产生有益作用的活性微生物。近年来，对益生菌的兴趣逐渐增加，这部分是因为它们是预防和治疗多种疾病的一种 生态的 ，非药物和相对便宜的方法。有益作用主要是调整肠道菌群，改善肠道屏障和调节炎症反应的能力。由于具有这些特点，其适用领域十分广泛。但是有关其实用性的证据仍然很少，仅限于少数几种实体疾病，如坏死性肠炎和小儿急性感染性腹泻，以及抗生素相关性腹泻，隐窝炎和成人乳糖消化不良。

上述提到的特点使益生菌成为肝脏疾病的一个有吸引力的选择，包括肝硬化。越来越多的证据表明，肠道菌群和肠道通透性改变与细菌易位，促炎症状态，高动力循环播放之间存在关联，这不仅是在细菌感染的进展中，而且也在肝硬化其他并发症，如静脉曲张出血，腹水，肝肾综合征，肝性脑病（HE）和急性上慢性肝功能衰竭的发病机制中发挥有关作用。抗菌素可以改变这种关联，主要是通过对肠道菌群的影响。然而，多重耐药细菌感染由于发病率不断增加以及伴随的高死亡率，对肝硬化患者的威胁日益严重。由于既往抗生素治疗与此类感染密切相关，因此迫切需要抗生素替代品来预防细菌易位及其后果。

有关非酒精性脂肪肝疾病动物模型的几项研究报道了某些有益菌种对肝脏损害的有益作用。然而，大多数评估有益菌种在肝硬化及门脉高压实验模型中的作用的研究已经取得了令人失望的结果。研究发现，Lactobacillus GG及L.johnsonii La1对四氯化碳诱导的肝硬化小鼠的肠道微生物或细菌易位无益，L.acidophilus 及 LactobacillusGG对门静脉结扎小鼠无益。

我们应该考虑到，益生菌的研究受到专门影响临床研究的两种局限性的限制。一是，由于有益菌种不被认为是药物，因此其规定不一定与药物相同。这可以部分解释高质量的试验的不足，有利于乳品行业研究。二是，益生菌种类较多，其作用的异质性使得难以推断不同有益菌种与不同实验或临床情况之间的结果。

一些临床研究已评估了益生菌对肝硬化患者的疗效，主要是在HE领域。Liu等人进行了一个有趣的随机对照研究。在中国，肝硬化及最小HE患者使用有益菌种（Pediacoccuspentoseceus 5–33:3, Leuconostocmesenteroides 32–77:1, L. paracasei spp. paracasei 19 and L. plantarum 2592）与益生元（如通过改变肠道菌群，对宿主有益的不易消化的食物成分）联合治疗1个月，结果显示，粪便中乳酸杆菌增加，大肠杆菌浓度下降，内毒素血症减少，肝功能和认知检测改善。不幸的是，没有评估这些有益作用的潜在调节因素，如炎症反应。

来自印度的大型随机临床试验也报告了其他有益菌种联合治疗在最小HE治疗中或在预防HE复发中的作用。相反，在西方国家，临床研究较稀缺，有些研究不是随机研究，试验通常包括患者数较少，一些有益菌种与益生元一起使用。最近的一项有关有益菌种在HE患者应用的Cochrane综述称，“我们不能得出有益菌种可有效改变临床预后的结论，还需进一步的随机临床试验验证”。 

VSL＃3是一种多种益生菌，包含8种细菌(L. paracasei,L. plantarum,L. acidophilus,L. delbrueckii spp. bulgaricus,Bifidobacteriumlongum,B. breve,B. infantis 及Streptococcussalivarius spp. thermophilus)。联合使用数种微生物的理由是，与单种菌株相比，这样的联合治疗具有更明显的作用，因为多种菌株治疗对生理病理序列具有潜在的协同或相加效应。研究发现，VSL＃3可减少非酒精性脂肪性肝炎实验模型小鼠的纤维化，并可改善非对照研究中不同肝脏疾病患者（包括肝硬化）的肝功能，促炎性细胞因子和氧化损伤。也证明多种益生菌对既往HE发作的肝硬化患者的HE预防有益。此外，一项大型开放标签随机对照试验（在2013EASL国际肝脏大会上提出）对肝硬化且既往无明显HE病史的患者进行了分析，这项试验表明，VSL＃3在预防HE和治疗最小HE中有益。 

在这一期的《国际肝脏》杂志上，Jayakumar 等人公布了一项随机，双盲，安慰剂对照失代偿期肝硬化患者临床试验患者数据。他们评估了VSL＃3（36000亿细菌/日）治疗两个月对门静脉压的作用（使用肝静脉压力梯度（HVPG）进行评估）。与之前来自同一作者的包括8例患者----5例失代偿和3例代偿患者的一项初步研究一致，VSL＃3未能显著降低HVPG。然而，应该指出的是，VSL＃3治疗组和安慰剂组的HVPG变化中位数分别为-11.6％及2.8％，缺乏统计学意义可能是由于样本量较小，因为研究只纳入了15例患者：VSL＃3组7例，安慰剂组8例。与之前的初步研究一致，作者观察到VSL＃3治疗患者的血浆醛固酮水平下降。然而，尽管这种变化达到了统计学显著性（P=0.046），但这种变化的幅度似乎没有临床相关性，且与血浆肾素活性下降或收缩压升高无关。虽然没有进行更精确的全身血流动力学评估，但这些数据表明，高动力循环状态下，VSL＃3并没有产生相关改变。 

以往分析炎性肠病患者的研究显示，VSL＃3可增加黏膜或粪便中的乳酸杆菌和双歧杆菌浓度。但是，Jayakumar等人的研究没有发现VSL ＃3治疗对粪便菌群有显著改变（通过末端限制性片段长度多态性（TRFLP）进行评估）。正如作者所评论，这一发现可能是因为VSL＃3对失代偿期肝硬化患者粪便菌群具有不同的作用，也可能是因不同的微生物检测技术，或者较小的样本量所致。 

在另一方面，也许是肝硬化患者HVPG下降以及临床显著门脉高压目标值对于单独有益菌种治疗过高。我们必须记住，有益菌种不是药物，而是多种细菌的组合。因此它们也是在最近作为药物以外的的辅助治疗而使用。接受普萘洛尔进行静脉曲张出血一级预防的患者中，VSL＃3辅助治疗（9000亿细菌/日）可增加血流动力学应答，从31％至58％（通过HVPG评估），与诺氟沙星普萘洛尔结果类似（54％）。然而，在一项联合应用Enterococcusfaecalis JPC, Clostridium butyricum, Bacillusmesentericus JPC 以及 Bacillus coagulans的研究中，在自发性细菌性腹膜炎的一级或二级预防中使用有益菌种辅助治疗并没有改善诺氟沙星的疗效。

肝脏疾病中有益菌种的应用是一个很有前途的领域，但需要就以下几种原因进行进一步研究。首先，其作用机制尚不十分清楚。新兴的分子生物学技术可能对研究有益菌种引起的肠道菌群改变帮助很大；第二，应始终牢记安全性，尤其是对危重患者，因为有益菌种并不是没有风险，因为曾发现重症急性胰腺炎。虽然迄今为止的包括肝硬化患者在内的研究显示，有益菌种治疗是安全的，但研究对象并不包括危重患者。最后，印度和东亚的研究提供的数据应在其他人群，如在西方国家的临床试验（试验应包含大量患者）中进行确认。

编译自：Probiotics in Cirrhosis: Do We Expect Too Much? Medscape，July，2014.