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妊娠期及产后服用抗抑郁剂对母亲及后代的收益及危害

妊娠期及产后的抗抑郁治疗颇为棘手，抗抑郁剂的使用更是极富争议性。已有多项研究针对该议题进行了探讨，其中不乏大规模高质量的临床试验，但结果莫衷一是。以下内容出自美国卫生和公众服务部报告《妊娠期及产后的抗抑郁剂治疗》，供参考。

一、母亲及后代的潜在获益？

针对此问题的主要发现为：妊娠期及产后抗抑郁治疗使母亲获益的证据很少。大部分此类研究并非为测定获益（如抑郁症状的改善）而设计，我们无法基于现有证据比较特定种类或某一种药物。此外，我们同样缺乏针对关键转归及其比较的证据，也无法根据症状严重程度或妊娠期药代/药效动力学的变化给出抗抑郁剂的最有效剂量。

1、母亲的潜在获益

基于现有证据，针对妊娠期抑郁患者服用抗抑郁剂在改善抑郁、焦虑、功能、体重及哺乳预后方面的获益，我们尚不能得到确切结论。根据两项规模很小的观察性研究所提供的直接证据，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）对妊娠期抑郁症状的效应并不一致，其他种类的抗抑郁剂尚无相关证据。一项小规模观察性研究显示，与未治疗患者相比，妊娠期服用SSRIs的抑郁患者精神健康成分量表（MCS-12）的得分更高（分别为35和45，范围0-100），但评估时间不明。我们未发现抗抑郁剂影响焦虑等其他抑郁重要转归的直接证据，也没有直接证据阐述抗抑郁剂对妊娠期体重增加、哺乳意愿、承担哺乳任务及哺乳时长的效应。

针对抑郁状态未知的妊娠期妇女的研究则为我们提供了间接证据，包括体重增加及哺乳相关转归。这些证据同样不够充分，不足以形成确切结论，但却可以为我们指引未来的研究方向。这一群体中，服用SSRIs的个体体重增加轻微超过推荐范围，而未服用SSRIs的个体体重增加在推荐范围以内。间接证据同样显示，对于存在未知抑郁状态的妊娠期妇女而言，服用SSRIs者中希望哺乳或开始哺乳的比例较未服药者小，这或许反映出服药者针对药物潜在危害的隐忧及不确定，担心其通过哺乳对后代造成有害影响。尚无证据探讨其他药物治疗对妊娠期女性患者的益处。

产后服用抗抑郁剂对母亲的益处同样缺乏足够证据。直接证据仅来自一项小规模的安慰剂对照研究，我们认为该研究偏倚的风险甚高。间接证据来自一项小规模的观察性研究，该研究偏倚的风险为中等。

抗抑郁剂联合心理治疗相关的证据同样不充分，无法得出确切结论，原因在于相关研究的不一致及不精确性。同时，该类研究的样本量往往偏小。

2、后代的潜在获益

详见上表。妊娠期服用抗抑郁剂对后代的益处体现在出生时的各项参数（如出生时体重）、童年期发育、慢性疾病的诊断及接受医疗的状况。

与未服药相比，妊娠期服用SSRIs导致早产的风险

以下探讨具有争议性的话题。直接证据局限于早产及某些发育转归。来自两项小规模观察性研究（总样本量266）的低强度证据显示，SSRIs对早产（＜37周）风险并无具有统计学意义的影响，汇总分析所得到的比值比为1.87（95%CI 0.89-3.89）。间接证据则提示，与未服药者相比，服用SSRIs、TCAs、SNRIs或NRI者发生早产的风险升高。对于SSRIs而言，多项研究结果一致；然而，特定暴露时间下风险升高的幅度尚不清楚。西酞普兰和艾司西酞普兰的风险可能高于氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，然而，我们尚需开展药物间的直接比较以明确上述观点。胎儿生长发育方面的证据均为间接证据，我们发现暴露于SSRIs和TCAs并不显著升高相关风险。

抗抑郁剂影响婴儿期及儿童发育的直接证据来自两项规模很小的研究。在SSRIs导致后代发育相对延迟方面，这些证据不足以得出确切结论。间接证据提示，服药者所生育的后代出现运动、言语、认知发育方面异常的风险并不升高。

针对服药者后代罹患注意缺陷多动障碍（ADHD）的风险，我们尚无充分的比较证据和直接证据。间接证据显示，与其他个体相比，服用安非他酮的母亲所生育的后代5岁之前被诊断为ADHD的风险较高（OR, 3.63; p 0.02）；当服药发生在孕中期（4-6个月）时，风险升高尤为显著。与之形成对比的是，ADHD诊断与SSRIs及其他抗抑郁剂的使用并无相关性。妊娠期后服用SSRIs（时间未特定）与后代5岁前被诊断为ADHD风险的升高显著相关（OR, 2.04; p 0.001），上述结果控制了父母精神科诊断这一变量。然而，妊娠期被诊断为抑郁与后代ADHD风险升高的相关性同样具有统计学意义（OR, 2.58; p 0.001）。

至于自闭症谱系障碍（ASD）是否与妊娠期抑郁、抗抑郁剂治疗及两者之间的互动相关，目前尚不清楚。我们尚无妊娠期不同抗抑郁治疗方式与后代ASD发病相关性的直接证据，而间接证据来自两项大规模的基于人群的病例对照研究，其偏倚风险为轻至中度。上述研究显示，在控制母亲抑郁这一变量后，妊娠期SSRIs与后代ASD诊断存在具有统计学意义的显著相关性（汇总OR, 1.82; 95% CI, 1.14-2.91）。两项研究均检视了SSRIs以外的抗抑郁剂，其中一项研究发现，TCAs可升高相关风险；而另一项研究则显示，TCAs联合SNRIs或NRIs并不升高风险。尽管上述研究控制了抑郁这一变量，但对照组儿童的母亲均为未服用抗抑郁剂者，而非未治疗抑郁者；并且，没有一项研究报告了任何分组中抑郁母亲所占的比例。

其中一项研究中，针对亚组的分析提示，抑郁本身可能即与ASD诊断相关。与妊娠期未诊断抑郁、未服药的个体相比，被诊断为抑郁并服药的母亲所生育的后代罹患ASD的风险显著升高（OR, 3.34; 95% CI, 1.50-7.47）。相反，当母亲因其他适应征而服用抗抑郁剂时，后代罹患ASD的风险低于无抑郁及未服药的母亲所生育的后代，差异不具有统计学意义（OR, 1.61; 95% CI, 0.85 to 3.06）。

我们未获得比较药物与非药物治疗的证据。针对其他转归的证据缺如或不足。

二、母亲及后代的潜在危害？

1、母亲的潜在危害

我们未获得妊娠期抗抑郁剂治疗对母亲有害的直接证据，主要原因在于，我们只有针对这一群体de 观察性证据，研究者也未报告相关的不良转归，如自杀意向、肝毒性、性欲下降等特定不良反应。偶尔有针对死亡风险的报告，但大部分回顾性观察性研究均将妊娠期死亡病例排除在外，剩余的研究也没有详尽地阐述方法学，以确认死亡及其他严重后果。

2、后代的潜在危害

针对妊娠期使用抗抑郁剂致后代死亡的研究一览

妊娠期抗抑郁治疗对后代危害的证据局限于大部分研究的对照组，即未服用抗抑郁剂及抑郁状态未知的妊娠期女性。与相对获益类似，针对相对风险的直接证据很少，不足以得出确切结论。间接证据或有一定价值，包括死亡率及先天性畸形，这些风险升高的信号或可指导未来的研究。大部分与后代严重不良后果相关的证据均指向SSRIs，但抑郁本身在其中所扮演的角色却很少被研究。

我们没有妊娠期抗抑郁剂治疗与后代死亡风险相关性的直接证据，而基于大规模人群队列研究的间接证据也不一致。证据显示，妊娠期暴露于SSRIs与出生后1年死亡风险升高相关（OR, 1.81; 95% CI, 1.26-2.60），但当我们将近期及远期死亡率分开探讨时，相关性即消失。一项单独队列研究报告称，妊娠期使用SNRIs及NRIs与新生儿死亡风险无关。

妊娠期服用SSRIs导致主要畸形的风险

妊娠期服用各类抗抑郁剂导致先天性畸形的风险

妊娠期服用SSRIs导致心脏畸形的风险

主要先天性畸形与妊娠期使用SSRIs相关性的直接证据并不充分，来自两项小规模的研究（总样本量282），这些研究仅报告了0例或1例相关事件。尚无妊娠期抗抑郁治疗导致后代心脏畸形的比较证据。然而，我们有大量关于主要先天性畸形发生率的间接证据，来自15项队列研究。这些研究报告了与未服药、抑郁状态未知的女性相比，与服用任意一种或某种特定SSRIs相关的主要畸形的发生率。尽管SSRIs整体和大部分特定的SSRIs并不升高婴儿主要畸形的发生率，但氟西汀（OR, 1.14; 95% CI, 1.01-1.30）和帕罗西汀（OR,1.17; 95% CI, 1.02-1.35）与畸形发生率的轻微升高相关。大部分研究中，受试者的用药时间为妊娠前三个月；我们所进行的敏感性分析去除了一些暴露于其他时间点的研究，但结果未受影响。心脏畸形的情况与主要先天性畸形类似。当我们分析针对氟西汀的高质量研究时，我们发现该药可轻度升高相关风险，但不具有统计学意义；帕罗西汀则与该风险的升高显著相关（OR, 1.49;95% CI,1.20-1.85）。TCA同样可以显著升高后代主要畸形（OR, 1.31; 95% CI, 1.04-1.65）和心脏畸形（OR, 1.58; 95% CI,1.10-2.29）的风险。尚无针对其他抗抑郁剂的可用证据。

妊娠期服用SSRIs导致肺动脉高压的风险

针对妊娠期服用抗抑郁药致新生儿撤药综合征的研究一览

我们未获得妊娠期抗抑郁治疗与新生儿撤药综合征和肺动脉高压相关性的直接证据。间接证据提示，与未服用抗抑郁剂、抑郁状态未知的母亲相比，妊娠前3个月因任何原因（适应征未特定或混合适应征）服用氟西汀者后代发生新生儿撤药综合征的风险大幅升高（相对危险度[RR] 8.7; 95% CI, 2.9-26.6）。这一相关性同样发现于妊娠后期服用SSRIs或文拉法辛时，但SSRIs与SNRIs之间并无显著差异。还有间接证据提示，妊娠后期服用SSRIs与后代持续性肺动脉高压风险升高相关（OR, 2.72; 95% CI, 1.63-4.54）。

基于上述三项研究，目前有低强度的证据显示，与未经治疗的妊娠期抑郁相比，SSRIs治疗与新生儿呼吸窘迫之间存在显著相关性（汇总未调整OR, 1.91; 95% CI, 1.63-2.24; I2= 0%）。尚无揭示TCAs、SNRIs及NRIs风险的直接证据，但间接证据提示，妊娠后期服用TCAs与该风险升高相关（调整OR, 2.11; 95% CI, 1.57-2.83）。

低强度的直接证据提示，与未经治疗的抑郁母亲相比，服用SSRIs与新生儿惊厥之间并无显著相关性。间接证据则与上述发现相悖，提示与妊娠期未服用SSRIs、抑郁状态未知的母亲相比，妊娠期内因任何适应征服用SSRIs与新生儿惊厥风险升高相关。

仅有极少数设计良好的研究探讨了受孕时服用抗抑郁剂与致畸风险的相关性，而证据并不充分。其他大量研究检视了早期暴露于抗抑郁剂与先天性畸形的关系，但却未涉及受孕期（如先前已开始治疗）。上述研究提供了妊娠期抗抑郁剂治疗潜在危害的证据。

信源：Antidepressant Treatment of Depression During Pregnancy and the Postpartum Period，U.S. Department of Health and Human Services 

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