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ERBB家族基因及ErbB信号通路在胆囊癌中发生显著地非沉默突变且与病人不良预后相关

7月6日，国际学术期刊《自然—遗传学》（Nature Genetics）杂志在线发表了营养所王慧研究组与上海交通大学附属新华医院刘颖斌教授、复旦大学生物医学研究院刘赟副教授等实验室合作的研究成果: Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway。该研究运用全基因组外显子测序和靶基因深度测序技术首次系统阐述胆囊癌基因突变谱，发现驱动胆囊癌发生发展的关键基因和信号通路，揭示ErbB信号通路的突变与胆囊癌病人预后显著相关。

胆囊癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，其发病具有典型的地域性、种族和性别差异性，女性发病率显著高于男性。流行病学调查表明胆结石是胆囊癌最重要的高危诱发因素，尤其是伴发胆囊炎的患者；其他高危因素包括胆囊钙化、胆囊息肉以及致癌物接触。胆囊结石与营养代谢、饮食习惯、女性激素、肥胖、妊娠、高脂肪饮食、长期肠外营养、糖尿病、高脂血症、肝硬化、溶血性贫血等多种因素有关。多数胆囊癌病人早期症状不典型，极易与胆结石相混淆，同时胆囊癌缺乏早期诊断的肿瘤标志物，早期诊断率很低，一旦确诊，多已至中晚期。由于胆囊癌具有恶性程度高、对放化疗不敏感等生物学特征，目前治疗主要依靠手术，总体预后极差。近年来我国胆囊癌发病率和死亡率均呈现明显上升趋势，调查显示，80％以上的胆囊癌患者生存不足一年，五年生存率仅为5%。因此明确胆囊癌的分子分型、寻找早期高敏靶标，对有效预防和治疗胆囊癌极为重要。

研究团队通过对57对胆囊癌患者的癌组织和相应的癌旁正常组织进行了全基因外显子组测序和283个肿瘤相关靶基因深度测序，发现了C T的碱基高频颠换（transversion）现象，其中TP53 (47.1%)、KRAS (7.8%)、ERBB3 (11.8%)等基因在胆囊癌病人中呈现显著的非沉默突变（non-silent mutation，FDR 0.05）。值得关注和有趣的是，研究首次发现了胆囊癌ErbB信号通路（包括EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 和下游相关基因，尤其是ERBB3基因高频突变）突变在病人中最为显著，在57份样本中有21例存在该信号通路的突变（约占36.8%）且与病人的不良预后呈显著正相关。

此外，研究人员采用RNA干扰和点突变过表达技术评估了野生型和突变型ERBB蛋白在细胞存活中的作用，证实了ERBB家族蛋白赋予了胆囊癌细胞生长和浸润能力，而来源于肿瘤病人的突变体能进一步促进这一过程，这与已有报道在33-70%胆囊癌病人中出现ERBB2基因扩增或过表达现象，并与癌细胞的生长和转移密切相关相结合，提示ErbB信号通路在胆囊癌发生发展中发挥重要功能。由于ERBB受体及相关信号通路在多种肿瘤中异常激活，因此成为较为理想的抗癌药物靶标，多种ERBB受体或信号通路的靶向药物已进入临床使用或处于临床试验阶段。基于这一重要发现，有望发现胆囊癌预防和治疗的新途径。

本研究在国际上首次系统揭示了胆囊癌相关的体细胞突变图谱和关键的肿瘤驱动基因和信号通路，加深了对胆囊癌发生发展机制的了解，为胆囊癌病人临床早诊断、早治疗、早预测以及个体化医疗提供新靶点和新方案。

该项研究主要由刘颖斌课题组研究助理李茂岚、刘赟课题组博士后张周、及王慧研究组博士后李晓光在三位导师指导下共同完成，并得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等部门的基金资助。

原文检索：

Maolan Li, Zhou Zhang, Xiaoguang Li,et al. Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway. Nature Genetics, 06 July 2014; doi:10.1038/ng.3030