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广东省人民医院 吴一龙

第50届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会虽已落幕，但在期间公布的数项研究引起的热议尚未平息。数据源于2项阿法替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的大型Ⅲ期临床研究（LUX-Lung3和LUX-Lung6）汇总分析首次证实，表皮生长因子受体（EGFR）突变基因型指导的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿法替尼靶向治疗给肺癌患者带来总体生存获益，此结果可能改变特定肺癌患者靶向治疗的临床实践。

阿法替尼一线治疗改善EGFR突变肺癌患者总生存

此项汇总分析共纳入631例伴有EGFR常见突变[19外显子缺失（Del19）/L858R]的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者（355例伴Del19突变，276例伴L858R突变），其中419例接受阿法替尼作为一线治疗，212例接受标准化疗方案治疗。

中位36.5个月随访结果提示，阿法替尼组患者总生存期（OS）较标准化疗组显著改善，中位OS为阿法替尼组27.3个月对标准化疗组24.3个月[风险比（HR）=0.81，95%可信区间（CI）=0.66~0.99，P=0.037，图1]。

图1阿法替尼显著改善患者

图2伴有EGFR Del19突变患者应用阿法替尼一线治疗死亡风险显著降低41%

图3EGFR Del19突变患者从阿法替尼治疗中获益更多

亚组分析进一步显示，伴有EGFR Del19突变的阿法替尼组（n=236）患者死亡风险较标准化疗组（n=119）显著降低达41%（中位OS为31.7个月对20.7个月，HR=0.59，95%CI=0.45~0.77，P=0.0001，图2），提示特定肺癌患者可从阿法替尼一线治疗中获得更显著的生存获益。

LUX-Lung3和LUX-Lung6研究数据再分析

此项公布于ASCO的汇总分析数据源于LUX-Lung3和LUX-Lung6研究，研究对象均伴EGFR突变（Del19/L858R/其他），LUX-Lung3研究对象大部分来自亚太地区，LUX-Lung6研究对象则以中国地区为主，研究样本均较大（分别纳入345例和364例患者），因此这2项研究结果及汇总分析结果对亚太患者尤其是中国患者的临床诊治更具启示意义。

LUX-Lung3和LUX-Lung6研究分别比较了阿法替尼与标准化疗（顺铂+培美曲塞或顺铂+吉西他滨）的疗效差异。随访结果提示了阿法替尼较标准化疗显著改善了患者中位无进展生存期（PFS，分别为13.6个月对6.9个月，11.0个月对5.6个月）。

对伴EGFRDel19突变患者进行的亚组分析提示，阿法替尼组患者死亡风险分别显著下降达46%及36%（LUX-Lung3研究中位OS为33.3个月对21.1个月，P=0.0015；LUX-Lung6研究中位OS为31.4个月对18.4个月，P=0.0229，图3），与汇总分析提示EGFRDel19突变患者获益更多的结论一致。

肿瘤精准治疗或是未来方向

NSCLC是一组疾病

NSCLC不是单一疾病，患者的分子亚型存在很大不同，应将其定义为一组疾病。如腺癌以基因突变为主，目前分为17种类型；鳞癌则以基因扩增为主，可分为14种类型。故对不同分子亚型疾病应采取不同治疗策略。在明确患者分子亚型后，选择合适药物进行治疗可能取得更好疗效。

EGFR突变基因型指导靶向治疗

此项公布于ASCO年会的汇总分析是第一项显示EGFR突变基因型指导靶向治疗改善了患者OS的分析结果，EGFR Del19突变患者应用阿法替尼的OS显著优于标准化疗组，且分析数据（95%CI=0.45~0.77）提示此研究可重复性好，疗效持续稳定。

有学者指出，＞70%肺腺癌可找到相应驱动基因。亚洲患者以EGFR突变常见，Del19突变又是常见的EGFR突变类型，因此这项汇总分析结果对亚洲患者具有重要意义。以EGFR突变基因型指导靶向治疗可能给患者带来更显著的生存获益。

除此之外，此项分析也提示，选择恰当的肿瘤突变类型及合适的患者进行临床研究将更易获得阳性结果，精准设计的研究将加速药物适应证获批的过程，让合适的患者从恰当的治疗中获益。

精准医学

精准医学的概念在去年被提出，此概念较“个体化治疗”更具体。

研究者从分子水平探讨肿瘤的发生发展过程，开发药物，临床医师则根据每位患者具体的分子变异给予特定治疗，延长患者生存时间。

针对EGFR Del19突变，阿法替尼已有了成功治疗肺癌的经验，针对其他驱动基因及通路的研究或将开发出更多药物。

辅助检测手段的发展也有助于精准医学的开展，高通量测序技术、循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞等液态活检均有助于更及时检测病变、识别耐药及预测临床复发。

同行评说

此项汇总分析结果的报告者、LUX-Lung3研究主要参与者、台湾大学杨志新（JamesYang）指出，与其他EGFR-TKI不同，阿法替尼作用不可逆，与EGFR结合后不会解离，能够针对EGFR家族的其他突变，或具较广的抗肿瘤活性。

LUX-Lung3研究结果提示阿法替尼的不良事件发生率与其他EGFR抑制剂类似，阿法替尼组因毒性反应退出的比例较标准化疗组更低（7.9%对11.7%），且患者报告生活质量更佳，这可能是因为阿法替尼较好地控制了咳嗽及气促症状。

纽约大学朗格尼医学中心西尔维娅?亚当斯（SylviaAdams）则指出，LUX-Lung3研究因2个原因而令人激动：①阿法替尼将有可能获批EGFR突变NSCLC一线治疗适应证；②结果提示患者获得了包括PFS和生活质量更佳在内的明确临床获益。

肺癌驱动基因陆续被发现，诊治策略也发生了迅猛变化。千里之行始于足下，此次ASCO年会公布的阿法替尼可较标准化疗显著改善特定肺癌患者OS的汇总分析结果仅是一个开始，相信此后将有更多研究结果让肿瘤精准治疗梦圆。