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（根据宁光教授2014年在“肝病与代谢学”学组年会上演讲整理）

肥胖，一个简单又复杂的课题

全球肥胖问题已经越来越严重了，在全球超重人口有10亿，肥胖人口有4亿，虽然全球各国的统计标准不同，但肥胖的人口确实是在增长。为什么多了呢？很多人说是因为经济发展，大家的饮食条件改善了，所以胖了，但也不一定完全如此。

为什么我们要研究肥胖呢？因为肥胖与很多疾病相关联，包括机械性疾病和代谢性疾病，可以说，几乎没有一种疾病最后不会受到肥胖所累！

我们在2010年曾与CDC（疾病预防控制中心）合作调查，那时他们在全国有162个网点，现已有372个网点，他们的抽样方式是：从每个网点抽取县样本→街道/村样本→社区样本→户样本（50家）→个人样本，如果遇到被抽到的样本人口不在家的情况，则返回CDC网点重新抽样。我认为，这样的方式才能真正做到样本人口覆盖全国，通过这样的样本就能看到中国的肥胖人口覆盖情况。

根据WHO的标准，中国2010年的肥胖患病率仅5.1%，但如把肥胖标准减低，则患病率明显增多，中国超重及肥胖人口共占33%，近期增补了对于流动人口的肥胖患病率统计，发现流动人口的肥胖患病率明显高于常住人口，可能是因为流动人口吃得太多太油。

再看向心性肥胖的发生率，大约32%的人患有中心性肥胖，而在中国，女性的向心性肥胖的发生率明显高于男性，与美国等地相反，由此可以猜测，在中国女性发生肥胖相关性疾病的发生率可能更高！那这是否是经济水平升高引起的呢？

把肥胖、超重和糖尿病发病率标记在地图上，结合全国GDP分布图，发现大多数肥胖发生在东部沿海地区，与GDP分布情况基本相同。可见，随着GDP的增高，肥胖的发生率明显增加。

最近，我们对60岁以上老年人的随访报道显示，即使没有人工干预，60岁以上的老年人体重会在3年后自然减轻。想来原因可能是：①老年人骨质疏松加重，质量减轻，②老年人肌肉组织减少，脂肪组织增加，造成了整体体重减轻。所以，单纯使用BMI来判断肥胖是行不通的，同样，单用腰围检测也是不行的。可见，看起来简单的肥胖，真的要做研究却也是困难重重，这就是一个陷阱。

“良性肥胖”真的存在吗？

那肥胖有没有好坏呢？我一直认为，这是不值得研究的，因为肥胖一定不好！但总是有好事者宣称有20-30%的肥胖者是“代谢健康肥胖”。

出于好奇，我研究了他们的说法，发现他们所谓的好坏，其立足点不是我们原来所说的“中心性肥胖”和“非中心性肥胖”，而是胰岛素抵抗与否。

于是，我们假设存在“代谢健康肥胖”，从另一个Reaction研究中总结了数据（这个研究在全国选了25个社区，每个社区约1万人，总共25.9万人），将该项研究的人群分为“胰岛素敏感性肥胖”（即所谓的好的肥胖）和“胰岛素抵抗性肥胖”（即所谓的坏的肥胖），比较他们的心血管事件发生率，根据我们的研究结果，无论是“好胖”还是“坏胖”，他们的心血管事件上是相似的，可见“好胖”学说并不能成立。

减肥方式1：管住嘴，迈开腿

还是有很多人期望“我胖，但是我是健康的！”。有专家说要减肥就要“管住嘴，迈开腿”，但是说实话想要管住嘴真的是非常难的，迈开腿也很难，因为膝关节受不了，所以说这些话的人说明他没做过，我真的是做了。

就像我不想吃额外的零食，但是我刚才为什么出去呢？因为我想去拿点吃的，我真的饿了，我一看它塑料还封着，我就想它既然封着我还吃什么呢，所以就给自己找了个理由回来了，但是在刚才下楼梯的时候，我的膝盖就痛了。（笑）

所以，所谓的那些说“管住嘴，迈开腿”的专家都是瘦的专家，胖的专家不会这么说，因为他们做不到。减肥对一个胖的人来讲是非常困难的事情，所以我还是很想去发现所谓的“好胖”的。

减肥方式2：冻一冻，脂肪变棕色

新英格兰杂志已经发表过一篇文章，通过PET-CT检测发现，原来我们以为只在婴儿和动物身上出现的棕色脂肪，在成人身上也是存在的。通过PET-CT也能测出棕色脂肪，于是我回到我们医院把所有曾经做个PET-CT的病人资料全部调出来，发现在上海地区，棕色脂肪出现率是2.7%，比NEJM上报道的纽约和北欧的7%要低点，但还是存在的。

在这些数据中，女性身上出现棕色脂肪的几率约5.4%，高于男性的1.4%。当室温低于10℃，棕色脂肪出现率约为7.7%，室温高于20℃则棕色脂肪出现率仅为0.4%。结合上海气象台的气温资料，我们发现在最热的5月到8月期间，人体几乎没有棕色脂肪，而在寒冷的12月，棕色脂肪出现率明显升高。我们还比较了棕色脂肪与BMI的关系，发现BMI越高，棕色脂肪出现率越低，BMI越低，棕色脂肪出现率越高。而棕色脂肪与血糖的关系是：血糖越高，棕色脂肪越少，血糖越低，棕色脂肪越多。

通过这个研究，我们证实了，人的身上确实存在棕色脂肪，含量多少与性别、气温、BMI和血糖相关。于是我们就想，能不能通过增加人体内的棕色脂肪含量，而减少白色脂肪的含量，这样我们就不用“管住嘴”了。

减肥方式3：改变基因，改变体形

早先有个研究提到，对手术患者进行取样检测基因后发现，在瘦人的组织样本中，LGR4基因表达减少，而在胖人身上表达增加。

于是，我们敲除了小鼠脂肪的LGR4基因，使其与超重（OB）小鼠杂交，发现子代小鼠明显变瘦，但通过PET-CT扫描，发现小鼠的棕色脂肪并未增加，活检也得出，小鼠棕色脂肪并未增加。但比较敲除LGR4基因与未敲除LGR4基因小鼠的白色脂肪发现，敲除了LGR4基因的小鼠，白色脂肪明显变黑，或者说变黄了，说明，敲除LGR4基因后可以使白色脂肪出现“棕色化”。

已知，UCP1是唯一可在棕色脂肪中表达的解偶联蛋白，寒冷可以增加棕色脂肪含量，同时增加UCP1含量，于是我们也比较了基因敲除小鼠与未敲除小鼠的UCP1，发现敲除了LGR4基因的小鼠的UCP1含量也显著增加。

为此，我们建立了一个人群叫做“Gocy”或者叫“Double 30”，所谓Gocy，就是青年肥胖人群，Double 30意指年龄在15-30岁，BMI指数大于30。对他们进行了基因测序，与对照组相比，在Gocy人群中全身LGR4基因存在激活突变现象，皮下脂肪的LGR4基因表达也明显增多。

减肥方式4：瘦肉精，瘦猪也瘦人

研究还发现LGR4基因是醛固酮受体辅助剂，敲除全身LGR4基因后，会出现血钾增高、血钠减低等醛固酮缺乏表现。

我们想到，部分嗜铬细胞瘤患者也可出现类似表现，于是我们比较了“嗜铬细胞瘤合并高肾上腺素水平”、“嗜铬细胞瘤无合并高肾上腺素水平”以及“无嗜铬细胞瘤”三类人群的PET-CT结果，发现在合并高肾上腺素水平组的人群中无一例外都出现了棕色脂肪，无合并高肾上腺素水平组几乎没有人出现棕色脂肪，在正常人组中棕色脂肪的出现率则更低。于是我们可以得出结论：不是嗜铬细胞瘤导致棕色脂肪出现，而是嗜铬细胞瘤所分泌的肾上腺素导致了棕色脂肪的出现。

所以如果想要减肥，可以吃瘦肉精喂养的猪，因为瘦肉精就是肾上腺素，不过不能煮熟，煮熟了肾上腺素就没了。（笑）

肾上腺素虽然是个很好的减肥药，但是我们平时不敢打，因为它能激动全身的β受体。如果能找到一种只激活脂肪上的β受体，而不激活心脏、肺及全身其他β受体的药物，那基本就能找到一种很好的治疗肥胖的药物了。

减肥方式5：老药新用，小檗碱

由于肾上腺素这条路暂时行不通，于是我们又找了另一条途径，那就是小檗碱。

实验发现，服用含有小檗碱的黄连素后，小鼠明显变瘦，棕色脂肪及棕色化的白色脂肪也增多了，可见它是一个很好的减肥药。

但有个问题，小檗碱不能长用，用得时间长了体温就会增高，就像中医说的，内火会旺，这样就不能再用了。有人问能不能间断使用，我只能说，棕色脂肪，它来得快，去得也快。由寒冷催化出来的棕色脂肪，几乎在离开寒冷环境之后就会恢复成普通的白色脂肪，由小檗碱催化出来的棕色脂肪，虽然还没有详细地去计算它的恢复时间，但也的确是很快的。