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精神分裂症的药物联合治疗

抗精神病药的联合用药问题尚未取得公认的见解，几乎所有临床治疗指南均推荐单一药物治疗，但是为了提高治疗精神分裂症的疗效，改善精神分裂症残留的阳性症状、阴性症状、认知损害、抑郁症状、敌对攻击症状或其他诸如强迫和焦虑的症状，在临床实践中由许多患者接受了联合用药。对我国10省市41所精神病专科医院或综合医院精神科的5 898例精神分裂症住院和门诊患者的调查结果表明，联合使用2种以上抗精神病药的比例高达26.1%。虽然联合治疗不推荐为常规一线治疗方法，但一些临床研究结果显示药物联合治疗可以使许多患者获益，多种抗精神病药联合治疗或抗精神病药和其他药物联合治疗受到关注。

一、2种抗精神病药联合治疗

Shiloh等对单用氯氮平治疗部分有效而简明精神病评定量表（BPRS）得分＞42分的精神分裂症患者联合使用600mg/d舒必利治疗，治疗显示至第10周末，联合使用舒必利的患者BPRS总分下降率比安慰剂组大15%，阴性症状分下降10%，阳性症状分下降12%。Kreinin等选择了对氯氮平不耐药而精神症状略有改善的20例患者，随机分组联合使用氨磺必利400mg/d或安慰剂。结果显示联合用药组阴性症状有了显著改善。

Josiassen等将病程 20年，至少2种抗精神病药治疗无效且用氯氮平治疗也无效或部分有效的患者随机分为氯氮平合并利培酮与氯氮平合并安慰剂组，结果显示合并利培酮组BPRS总分及阳性症状因子分减少更明显。作者认为氯氮平有广泛的受体活性，但对D2受体拮抗作用却比较弱，而利培酮具有较强的D2受体拮抗作用，可增强氯氮平的治疗效果。Lerner等对接受过2~4种第1代抗精神病药或氯氮平治疗效果不佳的精神分裂症和分裂情感性精神病患者使用奥氮平和利培酮联合治疗，结果显示几乎所有患者的阳性症状均得到改善，未见明显不良反应。这一初步研究结果支持奥氮平与利培酮联用。

近年来，有报道联用阿立哌唑可治疗抗精神病药所致的高催乳素血症。Shim等研究显示88.5%的联用患者泌乳素水平可降至正常范围。

二、抗精神病药和其他药物联合治疗

1.抗惊厥药：Casey等将242例利培酮或奥氮平治疗的急性期重性患者随机分配联合安慰剂或双丙戊酸治疗。结果显示，前2周双丙戊酸组较安慰剂组改善更快。第4周结束时2组的改善率持平。因此提出早期改善可能与双丙戊酸缩短放电时间有关。

2.抗抑郁药：Kirli和Caliskan研究发现，舍曲林治疗精神病后抑郁有效。Matthews等报道氟西汀和奥氮平合用治疗精神病性抑郁对抑郁症状有效率为66. 7%，精神病性症状有效率为59.3%。

许多研究显示，抗抑郁药治疗精神分裂症阴性症状有效。氟伏沙明治疗伴有强迫症状的精神分裂症有效。西酞普兰联合第一代抗精神病药物对攻击性的精神分裂症患者疗效比安慰剂好。

3.苯二氮?类：Wolkowitz和Pickarr综述：评估苯二氮?和抗精神病药物合用的研究显示，16项研究中有7项对焦虑、激越、精神病或总体损害等症状因子有效。13项针对精神病性症状的研究中有5项显示有效。作者认为苯二氮?可加强抗精神病药的疗效。还有报道苯二氮?类药治疗抗精神病药所致急性肌张力障碍有效。

4.β-受体阻滞剂：β-阻断剂通常用于治疗药物所致的静坐不能。对监护病房30例男性精神分裂症患者双肓交叉研究显示，吲哚洛尔5 mg每日3次治疗，患者攻击性评分明显降低。

5.认知增强剂：认知功能受损是精神分裂症的特征之一，研究发现用于阿尔茨海默病治疗的胆碱酯酶抑制剂和抗精神病药联用有效，大剂量的多奈哌齐对认知功能的改善比安慰剂好。

6.谷氨酸能药物：甘氨酸与抗精神病药联用对阴性症状效果较好，阴性症状减分率为15%~ 40%。对阳性症状影响不大。

7.锂：单用锂盐治疗精神分裂症效果有限，而锂盐和抗精神病药联用可以增强抗精神病药疗效，特别是在改善阴性症状方面锂盐具有增效作用。

目前抗精神病药联合治疗的临床证据还不够充分，但是这并不意味联合治疗不会让精神分裂症患者获得最佳治疗效果。联合治疗选择的对象应当是单药治疗效果不好或治疗困难的患者。临床医生应当掌握联合治疗药物副作用和药物相互作用的知识，了解联合治疗在治疗费用和治疗依从性方面可能产生的不良影响，当患者病情需要时可以选择联合药物治疗。

（梅其一. 精神分裂症的药物联合治疗[J]. 中华精神科杂志, 2014, 47(3): 175-176.）

单一用药是精神分裂症药物治疗的主流

由于种种原因，目前我国在精神分裂症的临床药物治疗中常倾向于使用多种药物联合治疗，这不符合世界各国精神分裂症治疗指南中推荐的单一药物治疗原则。

2004年美国精神病学会（American Psychiatric Association）的精神分裂症治疗指南（第2版）中明确提出急性期和稳定期的治疗均建议单一用药，联合用药建议在特殊的临床状况中使用，如紧张症、焦虑和激越时合并使用苯二氮?类，抗抑郁药用于合并抑郁和强迫症状时，反复、严重的敌意和攻击可合并使用心境稳定剂，但这些合并使用均需要监测其不良反应和药物的相互作用。2009年美国精神病学会的补充指南中提出，近来的一些研究中（如抗精神病药物干预效果的临床实验研究），第1代抗精神病药产生的临床疗效不低于第2代药物，甚至认为从疗效的角度将抗精神病药分为第1代和第2代意义不大。

加拿大2005年指南中提出，治疗精神分裂症的原则应该是个体化的，简单的医嘱可以帮助提高患者的依从性，并明确提出没有证据支持合并使用2种及以上的抗精神病药会提高疗效。

世界生物精神病学联盟在2012年的指南中系统复习了近年medline/pubmed和cochrane library的文献证据，并将临床证据分为6个等级，提出在精神分裂症的急性治疗期，尽管合并使用苯二氮?类药可以减少患者的失眠、行为紊乱，但长期使用苯二氮?类可能增加患者的病死率。

同样，在2013年发布的精神分裂症长期治疗指南中也提出尽可能单一用药。在2014年英国国家卫生与护理促进研究所发布的“成人精神病和精神分裂症治疗与管理”中，仍然提出单一抗精神病药治疗精神分裂症的原则。

因此，基于抗精神病药的安全性和对精神分裂症的疗效，对于急性发作，特别是首次发作的精神分裂症患者，单一的抗精神病药治疗是目前的首选。

尽管近年有少数研究在探讨不同作用机制的抗精神病药合并使用治疗精神分裂症不同的症状，或者是相对难治的精神分裂症，但更多的研究仍然集中于讨论不同药物在精神分裂症急性治疗期和维持期的疗效和不良反应。有关联合治疗的研究则更多涉及针对精神分裂症患者的焦虑、抑郁、认知功能、物质滥用、睡眠障碍等方面；或者是抗精神病药合并心理治疗、电休克治疗、重复经颅磁刺激等其他治疗方法；因此，联合用药应当掌握其适应证，并同时注意在抗精神病药联合使用过程中可能导致的不良事件增加。由于目前第一代和第二代抗精神病药治疗精神分裂症阳性症状的有效率差异不大，故针对阳性症状来合并用药并不能提高疗效；在治疗精神分裂症阴性症状方面至今仍然没有十分满意的药物，应用谷氨酸能药物与抗精神病药合并使用是否能有效改善患者阴性症状的研究还在进行中。在预防复发的研究中，荟萃分析显示第二代抗精神病药较第一代抗精神病药更优。

总之，单一使用抗精神病药治疗精神分裂症仍然是目前世界广泛认可的药物治疗原则。

（许秀峰.单一用药是精神分裂症药物治疗的主流[J].中华精神科杂志, 2014, 47(3): 177-177.）