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作者：马云，毛佩贤，任艳萍，汤宜朗，马辛 首都医科大学附属北京安定医院

抑郁症是一种常见的精神障碍，我国抑郁症的患病率虽然较西方国家略低，但终生患病率仍然高达5.3%。现有的抑郁症治疗药物大多作用于单胺递质系统，但起效往往较慢，且疗效不尽如人意，尤其对于伴有自杀倾向的患者这一问题更显突出。因此研究者不断对作用其他递质系统的抗抑郁药进行探索，其中作用于谷氨酸系统的氯胺酮近年来受到重视。我们对氯胺酮在难治性抑郁症方面的研究进展进行了综述。

一、难治性抑郁症的治疗现状及局限

无论使用何种方法，总有一定比例的抑郁症患者难以获得满意的疗效，即所谓的难治性抑郁症。难治性抑郁症通常是指2种或2种以上抗抑郁药足量足疗程治疗仍然无效的抑郁症，但目前对于其定义仍然有争议。难治性抑郁症治疗方法包括：抗抑郁药（如单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、SSRIs、SNRIs等），电痉挛治疗（ECT），非抗抑郁类药（如锂盐、丁螺环酮、吲哚洛尔、哌醋甲酯和第2代抗精神病药）及心理治疗（如认知行为治疗和辩证行为治疗等）。这些方法尽管有些对难治性抑郁症有效，但很多患者无法达到有效或缓解标准，或继续存有抑郁症状。比如，在提高抑郁症疗效的联合药物治疗（the combining medications to enhance depression outcomes, CO-MED）研究中发现，2种抗抑郁药的联合应用与SSRls单一用药比较，所有策略的缓解率在12周和7个月时都只达到中等程度（37.7%~38.9%），彼此之间差异无统计学意义。而李静等关于难治性抑郁症优化治疗方案的研究显示，难治性抑郁症组患者在使用抗抑郁药治疗的基础上合并锂盐、甲状腺素、ECT、第2代抗精神病药及认知行为治疗等优化方案的总体有效率仅为58.87%。由于这些局限性，需要开发难治性抑郁症的其他治疗方案。

二、氯胺酮的抗抑郁疗效

虽然人们对抑郁症的病理生理机制尚未充分了解，但多数假说涉及单胺类神经递质（如5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺等）。除单胺假说外，越来越多的研究表明谷氨酸可能在难治性抑郁症的发生发展中有一定作用。谷氨酸是一种中枢神经系统兴奋性神经递质，其离子型受体包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、海人藻酸受体和α-氨基-3羟基-5甲基-4异嗯唑（AMPA）受体。这些受体的作用包括识别和引发细胞内信号、负责维持突触可塑性、学习和记忆。

氯胺酮俗称K粉，是一种临床上广泛用于麻醉与镇痛的具有分离麻醉作用的麻醉药，同时也在一些地区被青少年滥用。它是一种非竞争性，高亲和力的谷氨酸NMDA受体拮抗剂，可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统。它也作用于其他一些神经递质系统，如胆碱能、γ-氨基丁酸能、单胺能及阿片（这些可能与其止痛和麻醉效果有关）系统。它的神经生理作用涉及皮质边缘环路，这可能是其抗抑郁和其他神经生理作用的基础。当研究者用氯胺酮作为精神病的药理模型时，发现此药可有快速的致欣快作用。基于这些观察，人们开始实施氯胺酮抗抑郁疗效的临床试验。

1．单次给药：一项针对难治性抑郁症患者的随机双盲安慰剂对照交叉研究显示，在110 min内接受亚麻醉剂量（0.5 mg/kg，40 min）氯胺酮治疗的患者，与安慰剂组比较，抑郁症状显著改善（P 0.05）。在24 h后氯胺酮与安慰剂疗效差异有统计学意义（d= 1.46，95%可信区间[CI]：0.91-2.01），在1周后2组的疗效差距达中度到重度（d=0.68，95% CI：0.13-1.23）。在治疗24 h内，17例接受氯胺酮治疗的受试者中，12例（71%）达到有效标准，5例（29%）达到完全缓解标准。在相当大比例的患者中，其疗效（HRSD21减分率 50%）相对持久（如大约50%，在72 h保持抗抑郁反应）。6例受试者（35%）保持疗效至少1周；2例受试者保持无抑郁症状至少2周。使用亚麻醉剂量氯胺酮单次静脉输液在抑郁症患者中，甚至是难治性抑郁症患者中可产生快速及相对持久的疗效。但关于氯胺酮的神经精神不良反应、其长期使用的疗效问题仍然有待回答。基于此，后续的研究对此进行了探索，包括事先使用拉莫三嗪以增加安全性，或合并使用谷氨酸释放抑制剂利鲁唑（liluzole）以延长其疗效，延长自缓解至复发的时间等。Mathew等进行的试点研究涉及26例未服药的患者，随机分为2组，分别接受单剂量拉莫三嗪（300 mg）或安慰剂，并于2h后接受静脉点滴氯胺酮（0.5 mg/kg，40 min）。根据蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS）评分，静脉点滴氯胺酮24h后，17例（65%）有效（MADRS减分率 50%），72 h后仍有14例（54%）有效；拉莫三嗪并不增加氯胺酮的拟精神性不良反应。以上患者进入为期4周随机、双盲、安慰剂对照研究，患者服用利鲁唑（100~ 200 mg／d）或安慰剂，研究未显示利鲁唑优于安慰剂。

2．重复给药及预防复发：为了评估氯胺酮静脉给药对下预防复发的疗效，aan het Rot等对10例成年难治性抑郁症患者进行重复静脉点滴氯胺酮。这些患者平均对8种抗抑郁药疗效不佳。研究方案为：第1天，患者在住院情况下接受40 min的氯胺酮静脉点滴，同时检测生理体征。评估的主要指标是MADRS的减分情况。如果患者在第2天MADRS减分率≥50%，则转为门诊患者，继续接受5次氯胺酮（仿ECT每周3次，周一、三、五）静脉点滴。在第6次给药后，每2周随访1次，随访4周或至复发为止。研究显示，重复给予氯胺酮可导致轻微的精神病症状。10例患者中有3例出现一过性但可以观察到的解离症状。总体说来，每次给药后的不良反应比较轻微。就疗效而言，10例患者中有9例被评为有效，且在2周的观察期内始终如此。6次给药后MADRS的平均减分率为85%。在末次给药后，平均复发时间为19 d（6-45d）。该研究显示，重复给药相对安全，且神经心理测查未发现明显的认知缺损。此外，在研究期间以及之后，无1例患者存在觅药行为。

3．氯胺酮对自杀观念的疗效：在单次剂量和重复剂量研究的基础上，人们又开始探索氯胺酮对自杀观念的影响。对2项临床试验的事后分析显示，静脉点滴氯胺酮可在24 h内显著降低自杀观念，且如果持续给药，这种效果同样会持续。一项来自印度的研究显示，氯胺酮可快速且相对持久地降低自杀观念，该研究涉及37例难治性抑郁症患者，所有患者均经历2周药物清洗期，然后给予单次静脉点滴氯胺酮（0.5 mg/kg），并在给药前、给药后40、80、120、230 min及1、2 d后给了评估，结果显示此药可以降低自杀意念量表及汉密尔顿抑郁量表的评分，且疗效持续到给药后230 min。

三、氯胺酮抗抑郁疗效的相关机制

1．氯胺酮与谷氨酸受体：氯胺酮在临床中的抗抑郁疗效，引起了人们研究N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAR）拮抗剂和其他调节谷氨酸系统的药物用于抑郁症治疗的兴趣。除NMDAR拮抗剂之外，氯胺酮还通过d-氨基-3羟基-5甲基-4异嗯唑受体（a-amino-3 -hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors,AMPARs）加强谷氨酸传递，在毒蕈碱乙酰胆碱受体有额外的抑制作用。NMDARs、AMPARs和海人藻酸受体是中枢神经系统的亲离子谷氨酸受体，在兴奋性突触信号传导中起重要作用。Trullas和Skolnick认为，NMDAR可能代表一种新型的抗抑郁机制假说，这部分是基于实验观察，即不可避免的压力可导致海马某些神经元长时效增强，且这一增强与NMDAR的激活相关。鉴于人们对NMDAR及抑郁症关系的兴趣日益浓厚，Serafini等对NMDA能药与抑郁症的关系进行了全面复习，他们认为谷氨酸系统代表了抑郁症治疗新的靶标，尤其是着眼于NMDAR的药物（如氯胺酮），它们可以抑制神经递质的释放，或对突触后反应进行调控。

2．氯胺酮与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）：越来越多的研究显示，BDNF参与抑郁症的病理生理过程，BDNF基因可能为抑郁症的易患基因。Autry等研究显示，在小鼠模型中，氯胺酮的抗抑郁疗效依赖BDNF的快速合成。氯胺酮导致海马（而非伏隔核）中BDNF的水平增加。氯胺酮使真核生物延长因子2（eukaryotic elongation factor 2 ,eEF2）激酶失活，导致eEF2磷酸化减少，BDNF基因翻译速度增加。很多抗抑郁药和抗抑郁治疗，包括电抽搐治疗，也能增加海马BDNF，尽管通常需要较长的时问。这些研究提供了一些涉及突触可塑性和神经营养信号在氯胺酮作用机制中的证据。

3．氯胺酮与雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）：Li等研究显示，氯胺酮能快速激活哺乳类动物mTOR通路，导致突触蛋白信号水平和数量增加，提高大鼠前额叶脊髓神经突出。阻断mTOR通路则可完全阻断氯胺酮诱导的神经元再生作用以及动物抑郁症模型的氯胺酮抗抑郁行为反应。氯胺酮能增加其他突触可塑性递质的活性，包括细胞外信号调节激酶和蛋白激酶B。

四、小结及展望

目前治疗难治性抑郁症的主要方法是抗抑郁药治疗、非抗抑郁药治疗、药物联合使用、ECT治疗及心理治疗等。抗抑郁药治疗机制为作用于单胺系统，但疗效不尽如人意。越来越多的证据显示，谷氨酸在抑郁症中发挥一定作用，而氯胺酮为谷氨酸受体抑制剂，近年来在抑郁症的治疗中受到很大关注。对于氯胺酮的使用方法，目前研究最多的是针对单次亚麻醉剂量静脉给药（0.5 mg/kg，40min），其作用机制主要为拮抗NMDA受体，增加BDNF、快速激活mTOR通路等。

氯胺酮为难治性抑郁症提供了一个新的治疗方法，且其快速抗抑郁功能使人们意识到严重的抑郁发作可能得到快速改善而无需等数周或数月，此外，对于其他药物治疗无效，甚至ECT治疗无效的患者，氯胺酮仍可能有效。但此药可引起神经精神科的不良反应，因而人们对其应用于临床的前景有所顾虑。由于此药可导致精神病症状，因为很难给予过高剂量，而且，即使在长期实施低剂量的过程中也有躁狂和精神病性反应的报道。氯胺酮治疗抑郁症尚属起步阶段，其长期治疗的安全性尚属未知。其他未解答的问题仍然很多，包括最优剂量，选择药物治疗的途径，抑郁症状缓解后预防复发的方法等。此外，氯胺酮并非新药，且由于其不良反应作为全身麻醉药物的使用大大受到限制。氯胺酮在治疗难治抑郁症中的地位基本上属于研究的工具药，广泛应用于临床的前景并不乐观，但独特的机制很有可能启发研究者寻找新的治疗抑郁症的药物。此外其静脉点滴的给药方法也显然限制其使用．也正由于此，一些研究者也已积极着眼于氯胺酮拟似物的研究。

（马云, 毛佩贤, 任艳萍, 等. 氯胺酮治疗难治性抑郁症的进展及机制[J]. 中华精神科杂志, 2014, 47(3): 183-184.）