读医学网

美国妇产科学会实践公报 妇产科临床管理指南，第82号，2007年6月

（更新1999年11月第8号公报）

妊娠期感染生殖器单纯疱疹病毒（HSV)会对胎儿及新生儿造成危胁。在美国20%的妇女感染生殖器疱疹，因为许多生育年龄的女性已经被感染或者正在受到HSV的感染，病毒通过母体传播给胎儿及新生儿的风险是健康领域倍受关注的课题。这篇文章的主旨即为孕产妇及新生儿感染疱疹病毒提供纲领性建议。包括传播的风险以及基于科学的基础研究而得来的处理指南，还有许多来自临床专家的共识。

背景

病理学

单纯疱疹病毒是一种双链DNA病毒，根据脂质双分子层中的糖蛋白包膜可将其分为 HSV-1型和HSV-2型两种。糖蛋白G2与HSV-2有关,糖蛋白G1与HSV-1病毒相关联。HSV-1型是唇疱疹、龈口炎和角结膜炎的主要病原体。许多的生殖器疱疹病毒来源于HSV-2，但是，HSV-1感染变得越来越普遍，尤其是在青少年和年轻女性中。

单纯疱疹病毒通过直接接触在人群中传播。感染开始于病毒接触粘膜和破损的皮肤时，约经过2-12天的潜伏期，单纯疱疹病毒随后在表皮和真皮复制，导致细胞破坏和炎症反应。在感染的初期，病毒累及感觉神经元,然后潜伏于感觉神经节。复制病毒的激活临床表现为复发性溃疡性病损或亚临床、无症状的感染。细胞和体液免疫系统在控制这种病毒感染过程中发挥重要作用。

疱疹病毒具有特殊的蛋白质包膜，每个病毒类型都有可识别的蛋白质，针对病毒蛋白的特异性抗体在感染发生后的前几周内便产生并持续存在。在感染病毒之后的2-3周内HSV抗体即能被多种实验所检测。

当检测到HSV-1或HSV-2而血清中没有相应抗体存在的证据时，HSV的生殖器感染属于原发性感染。爆发性感染被认为是非原发性感染的初级阶段，即通过血清学的证据证明曾经被一种类型的病毒感染而如今为其他类型的病毒感染。反复发作病例的特点是找到单一的HSV-1或HSV-2病毒，并且其相应抗体也同时存在。

发病率

生殖器的单纯疱疹病毒感染是最常见的性传播疾病之一。由于生殖器HSV感染并非上报病例，因此生殖器HSV感染率的确切数据未明。据估计,大约有4500万美国青少年和成人被HSV-2感染。从广范围的国家级的血清学研究来看，大约26%的妇女有感染HSV-2的血清学证据。应该强调,HSV-2血清学研究低估了生殖器疱疹的流行，因为HSV-1也会导致生殖器疾病。

大多数感染了HSV的人并不知道他们已经感染了病毒。仅约5 - 15%的患者意识到被感染。日益沉重的感染负担,对卫生保健人员意义重大。由于生殖器HSV感染而首诊的患者量从1978年的近75000人增加至2004年的270000人。HSV感染的危险因素包括女性，性生活年限，少数民族，生殖器感染史，家庭收入和性伴侣的数量。

一直以来HSV-2几乎被认为是生殖器感染的病原体，但越来越多的共识认为HSV-1也可导致生殖器疱疹感染。最新罹患生殖器感染的女性多达80%可能是由于1型单纯疱疹病毒。特别指出，初始感染HSV-1的增长人群尤以青少年和年轻成人显著。在这些人群中,HSV-1感染可能已经超过了新发病的HSV-2。

通过血清学的检测结果表明对HSV易感的女性,妊娠期间新感染HSV-1或HSV-2的发病率约为2%。大约10%HSV-2血清反应阴性的女性而其性伴侣HSV-2血清反应为阳性，在妊娠期间仍具有传播HSV-2的风险。与非妊娠期患者一致，大多数新感染的妊娠期患者无症状。感染的时机分布相对均匀,每三个月大约三分之一的女性被感染。在复发性感染中，大约75%可以预测为至少有一次是在妊娠期间复发，并且大约14%的患者会在分娩时有前驱症状或临床复发表现 。

尽管宫内感染和产后感染相当罕见,但仍有发生。新生儿疱疹病毒通常是通过分娩阶段接触生殖道病毒获得。大约80%被感染的新生儿其母亲并没有HSV感染史。。尽管实际的发病率是未知的,因为新生儿感染疱疹不是一个强制申报的疾病，但据估计,在美国，每年大约1200 - 1500病例发生。大约三分之一到一半的新生儿疱疹感染是由HSV-1引起的。新生儿HSV感染可分为散播性疾病(25%)；中枢神经系统疾病(30%)；和局限于皮肤、眼睛或嘴部的疾病(45%)。在过去的二十年里，感染生殖道疱疹病毒的新生儿死亡率大大降低，播散性病例下降了30%，中枢神经系统疾病下降了4%。在新生儿疱疹病毒感染的幸存者中，仍有20%存有长期神经系统后遗症 。

临床注意事项和建议

单纯疱疹病毒的诊断如何建立?

所有可疑的疱疹病毒感染应通过病毒或血清学测试确认。仅仅根据临床表现诊断生殖器疱疹的敏感性为40%，特异性为99%,假阳性率为20%。用来证实HSV感染存在的测试可分为两个基本组:1)病毒检测技术2)抗体检测技术。初级病毒DNA检测是病毒培养和HSV抗原检测（通过PCR技术）。抗体检测技术包括以实验室为基础和即时血清学测试的运用，借以检测HSV-1或HSV-2抗体的存在。通过病毒检测技术,阴性结果不排除感染的存在。HSV的诊断需通过病毒血清学或病毒培养确定。

对于那些寻求治疗生殖器溃疡或其他黏膜与皮肤损伤的患者来说，在细胞培养中分离HSV病毒是首选的病毒测试方法，并且这种方法可以区分病毒类型（(HSV-1 或 HSV-2)。但许多因素诸如样本的选取和标本的运输制约着检测的敏感性。原发性病变中40%的患者和80%的病毒较复发性病变更有可能出现病毒培养的阳性结果。此外，如果病变愈合，病损培养结果很少再显示阳性。因此,一个阳性的培养结果提供了确凿的生殖器HSV感染证据；然而,一个阴性结果不排除感染的存在。当为培养HSV病毒而收集样本时，如果可能的话，病毒疱疹应该是破溃开放的，而且应该收集水泡液。

在检测之前放大特定序列的DNA或RNA的聚合酶链反应技术可以在低浓度时检测病毒DNA。由于PCR灵敏度的增加，去顶囊泡的取材不再必要。大样本研究结果显示，PCR的准确性比病毒培养高3-5倍 。在样本中增加病毒的浓度，培养的阳性率很有可能增加，培养的阳性结果比例和HSV DNA拷贝数的线性关系就证明了这一点。聚合酶链反应技术极具商业利用价值并且可以区分HSV-1和HSV-2。相对于病毒培养，它的敏感性增加并可能最终作为诊断标准取代病毒培养。然而,目前没有多个实验室的标准确保相同的标本处理在不同的实验室产生相同的结果。此外,PCR测试技术没有被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床检测生殖器标本。

对于没有活动性病变表现的患者，或者其病变培养及PCR检测结果为阴性，准确区分HSV-1和HSV-2抗体的精确的特定类型血清学实验就具商业可行性。目前,已经有几项FDA批准的特定测试类型,其他项目正在研发。

这些检测的敏感性介乎于93 - 100%,特异性介乎于93-98% 。其阳性结果的预测价值受到测试人群患病率的影响。在高危人群中,ELISA检测的阳性预测价值为80 - 94%。重复使用特定类型的测试,仅仅可以增加单一一次测试结果的阳性预测值，这在HSV患病率较低的人群中也很重要 。

由于HSV-2不常引起口腔感染，HSV-2抗体检测几乎是生殖器HSV感染的诊断方法 。相反,单独检测HSV-1抗体可能代表口腔感染或者生殖器感染。直接病毒相关识别技术和病人的症状是非常重要的。

如何在孕期区分非原发性和原发性单纯疱疹病毒感染？

单独依靠基础的临床表现鉴别原发性和非原发性单纯疱疹病毒感染是不可靠的。要结合阳性的病毒检测结果和阴性的血清学的检测结果以及血清转化的证据。

发生在怀孕的前三个月的感染与新生儿脉络膜视网膜炎有关。尽管HSV会增加自然流产的风险,但最近的研究并不支持这种风险发生的可能性。

如何管理妊娠期原发性单纯疱疹病毒感染?

在爆发初期,应告知孕妇抗病毒治疗可以减少疾病持续时间和症状的严重程度以及病毒传染的持续时间(表1)。如果患者病情严重，应用口服药物治疗。

*如果10天后治疗结局不理想可以延长。

参考（性传播疾病治疗指南,2006年） [发病率和死亡率周报呈现的出版更正2006;55:997].美国疾病控制与预防中心.发病率和死亡率周报2006;55(RR–11):1–94.

如果病损在此治疗阶段没有完全愈合，治疗时间需延长10多天。对于严重的生殖器HSV感染或播散期的疱疹病毒感染，孕妇需静脉注射阿昔洛韦。经治病例显示运用阿昔洛韦治疗孕期播散性HSV感染，疱疹性肺炎，疱疹病毒肝炎和疱疹脑炎在预期生存上有显著改善。在妊娠期间原发性生殖器疱疹感染构成的围产期传播风险比复发性感染更高。分娩期垂直传播给新生儿的风险近乎30 - 60%。以下几个因素可能导致风险增加。首先,女性获得感染的时间接近分娩期,因为该阶段经胎盘屏障保护HSV-2的特定抗体减少。新生儿感染风险的降低与较高的新生儿中和抗体滴度有关。其次，新生儿暴露于生殖道病毒的几率增加。原发性感染的女性生殖器病毒的浓度较复发性病毒更高，存活期更长。未治疗的原发性疱疹病毒平均传染持续时间为15天。此外, 在90%原发性感染的女性中，通过病毒培养均发现存在宫颈病变 。

有关减少原发性疱疹垂直传播的相关数据是有限的。一项随机试验对妊娠36周至分娩期和原发性生殖器疱疹感染的孕妇分别采用阿昔洛韦与安慰剂治疗,其结果显示治疗组分娩期临床复发率显著降低。剖宫产手术临床疱疹复发的数量减少。但是，剖宫产手术的总量在治疗组和安慰剂组是相似的。分娩的数量不足以评价抗病毒治疗可以有效阻止新生儿疱疹的发生。在自然分娩发动前实施剖宫产可以有效阻止疱疹病毒的垂直传播的证据尚不充分。

如何管理复发性单纯疱疹病毒感染的孕妇?

所有妊娠期女性都应极早被问及是否存在生殖器疱疹的相关症状,包括前驱症状。有疱疹感染病史的女性，在分娩评估时，应检查是否存在外部的疱疹病损。

在分娩期，对于具有复发性疱疹病损的女性，阴道分娩的传播风险仅为3%。对于有复发性感染病史而无可见病损的女性,传播风险为2/10,000。低风险在一定程度上归因于抗病毒抗体的存在和胎盘的屏障作用。有HSV感染史的女性在缺乏活跃的生殖器病损或前驱症状时，并不需要剖宫产分娩。

目前存在大量关于孕期防止病毒性疱疹短期复发的（抑制疗法）疗效评估 。但许多个人的研究规模很小，最近一项随机对照试验的系统回顾，评价了阿昔洛韦抑制疗法是否可以阻止分娩期的临床复发，是否对复发性生殖器疱疹孕妇行剖宫产以及是否在分娩期行HSV检测 。女性在怀孕36周后接收受抑制疗法，复发的风险降低了75%,复发性生殖器疱疹的剖腹产率降低了40%。利用病毒培养或PCR技术，90%接受治疗的女性分娩期病毒检测阳性率降低，但病损不能完全消除（在试验中,一个接受阿昔洛韦治疗的患者被发现病毒）。在任何的研究中，还没有新生儿疱疹病例的相关报道。数个荟萃分析试验证明伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)具有类似的功效。达到或超过36周的妊娠期女性如患有活跃的复发性生殖器疱疹病损的女性应给与抑制疗法。在随机试验中孕期使用的抗病毒药物的剂量均高于没有妊娠的女性(表1)。尽管中性粒细胞减少是公认的，这是阿昔洛韦治疗新生儿HSV感染的短暂并发症，但在接下来的母体抑制治疗中尚未报到。孕期在发生中性粒细胞减少的患者中阿昔洛韦的浓度比通过脐静脉血浆药代动力学研究中观察到的伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯）的浓度高约5-30倍。

在怀孕期间哪些药物可用于治疗单纯疱疹病毒感染?

通常有三种抗病毒的药物用于治疗HSV感染。阿昔洛韦、法昔洛韦、伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)，三者均为FDA批准的孕期B类药物。这些药物用于治疗原发性生殖器疱疹,复发性感染和每日抑制复发性感染暴发的药品。

阿昔洛韦是一种核苷类似物，它进入病毒感染细胞内，对病毒胸苷激酶DNA合成有专门抑制作用。口服阿昔洛韦的生物利用度约为20%，这就需要更为频繁的给药间隔。伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)是阿昔洛韦的前体物质,它在肝脏代谢后迅速转化为无环鸟苷。阿昔洛韦的生物利用度大约是应用伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)剂量的54%。1g伐昔洛韦相当于口服阿昔洛韦的3-5倍,接近静脉注射阿昔洛韦的剂量水平。这两种药物代谢动力学情况一直在孕期被评估。继阿昔洛韦和伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)剂量评估之后，有证据显示阿昔洛韦在羊水中存有一定浓度，但没有证据表明胎儿存在药物累积。法昔洛韦也是在体内被迅速转化为喷昔洛韦的前体药物。口服剂量活性药物的生物利用度约为77%,因此给药剂量间隔比阿昔洛韦少。目前没有妊娠期使用法昔洛韦数据记录。

在具有免疫力的患者中，对阿昔洛韦来说病毒耐药性的发展已经不是问题。基于两点，以实验室为基础的研究，阿昔洛韦对从具有免疫力的患者体内分离出来的病毒耐药性非常低(0.3–0.6%)；而抗阿昔洛韦的HSV感染在免疫功能不全的患者中更常见(6–7%) 。

目前没有因为药物暴露增加对胎儿不利影响的相关记录。阿昔洛韦和伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)的制造商与疾病控制和预防中心合作,1999年登记妊娠期曾经接触过上述相关药物的名单。超过700婴儿被报道在妊娠前三个月曾暴露于阿昔洛韦药物中，但并未增加对胎儿或新生儿的不良影响，即使药物安全性尚未明确建立。有关妊娠期暴露于伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)和法昔洛韦不充分的数据的注册表分析，该药局部治疗的作用有限，前景不乐观。

在妊娠期间或分娩期对于生殖器疱疹常规筛查吗?

在过去,筛选即病毒检测方法,最常见的是用培养的方法评估是否存在病毒。对于分娩前的无症状感染的患者其在分娩时情况是无法预测的。因此,对于无症状复发性患者常规产前生殖器HSV病毒培养检测不推荐。

随着在无症状患者中可以准确检测疾病的血清学测试的出现，现在筛选是指HSV感染的检测。孕产妇HSV筛查的提出是为通过识别女性生殖器疱疹感染(血清反应阳性)和提供短期抗病毒的抑制治疗来减少新生儿疱疹的发生。它还可以识别血清反应阴性但性伴侣需要被筛查的敏感女性，并为高危夫妇提供咨询以降低怀孕期间新的孕产妇感染。对于拟减少新生儿HSV感染发病率的孕期父母们，一些分析已经为各种筛查协议成本的有效性进行了评估。这些成本分析结果存在极大的差异性---为了防止一例新生儿疱疹预算成本从200000美元到4000000美元不等。许多因素影响这些成本估算,包括检测和咨询的成本,抗病毒治疗的有效性,对于在分娩期HSV的诊断仅仅通过筛选试验确诊的无症状女性，以及阴道分娩新生儿疱疹感染的可能性。目前,没有来自孕期临床试验或精心设计的队列研究证明筛选策略的成本效益。筛查可能在特定的人群或夫妇是有益的，但常规孕妇HSV筛查不推荐。

何时行剖宫产可以预防围产期单纯疱疹病毒传播的?

对于具有活跃的生殖器病损或前驱症状的女性患者，例如在分娩期外阴疼痛或烧灼感，剖宫产指征是明确的，因为这些症状表明感染即将爆发。当疾病为复发性感染时，新生儿罹患率很低，但仍建议剖宫产,因为其潜在严重疾病。在一个大样本队列研究中，剖宫产分娩的女性很少将HSV感染给其婴儿。在分娩期被检测出感染HSV病毒的女性中，剖宫产新生儿疱疹发生率为1.2%，而阴道分娩为7.7% 。

剖宫产并不完全阻止新生儿的垂直传染。目前证明在行剖宫产术胎膜破裂之前传播已经完成。有HSV感染史的女性或在分娩阶段无活跃的外阴疾病的患者不推荐行剖宫产分娩。

对于复发性感染病损在背部,大腿,臀部的患者需行剖宫产吗？

不建议无外阴部病损的女性行剖宫产。这些病损表面覆盖闭合的包膜，病人可以阴道分娩。然而,如果病变位于宫颈的任何部位，则另需检查。

如果在分娩时为复发性HSV感染，其传染风险较低，估计不到1%。这种低风险可能与先前存在的孕产妇特定类型相关抗体有关。因此,就复发性HSV感染并且无外阴部病损的患者来说，阴道分娩的新生儿感染HSV的风险是非常低的。

对于具有活跃的生殖器单纯疱疹病毒感染并且胎膜破裂的患者，为预防围产期传播需行剖宫产吗?

对于具有活跃的生殖器单纯疱疹病毒感染并且到期或近期胎膜破裂的患者，一但准备好必要的人员和设备，就应该行剖宫产。没有证据表明胎膜破裂后期,胎儿不受益于剖宫产。因此胎膜破裂后的任何时间，均建议剖宫产。

对于具有活跃的单纯疱疹病毒感染并且早产胎膜早破的患者应该如何管理？

对于具有活跃的单纯疱疹病毒感染早产胎膜早破的患者，在考虑期待治疗的同时，应权衡早产的风险和新生儿HSV感染的风险。距预产期较远，特别是复发性感染的患者，增加支持治疗，使用糖皮质激素维持怀孕时间是有益的。没有共识早产的风险大于HSV的风险。当选择了期待治疗，抗病毒治疗也需要被考虑。使用糖皮质激素的决定应该基于平衡肺不成熟的风险和新生儿疱疹的风险。

对于单纯疱疹病毒感染的孕妇侵入性诊疗手段是禁忌吗?

对于有复发性HSV感染史的患者,经腹的侵入性诊疗手段，例如绒毛膜绒毛取样，羊膜穿刺术，经皮脐血取样，即使生殖器病变存在也可以执行。因为宫颈病损脱落与生殖器感染复发有关，推迟经宫颈的医疗操作直到病损问题被解决是合理的。

侵入性监测,如胎儿头皮电极,是HSV传播的一个危险因素，与外部监控患者相比，新生儿感染的风险大约增加6倍。但是,如果有胎儿头皮监测适应症,对于有反复HSV感染史和没有活跃病变的患者也是合理的。

对于活跃的单纯疱疹病毒感染的孕妇可以母乳喂养或触摸婴幼儿吗?

母乳喂养不是禁忌，除非乳房有病毒感染病变。为了预防产后传播，在身体的任何部分有疱疹病灶的母亲应建议要特别注意洗手。后天获得的病毒感染与分娩期获得的同样致命。口咽或皮肤的病变是新生儿感染病毒的一个有效途径。因为疱疹病毒通过直接接触传播(如手到口),新生儿感染可能从母亲以外的家庭成员和生殖道以外的其他地域获得。对于医院获得的新生儿感染大部分是HSV-1型而不是HSV-2。具有活跃病灶的母亲在触摸孩子时应务必谨慎。

对母乳喂养的母亲伐昔洛韦(阿昔洛韦左旋缬氨酸酯)是安全的。虽然阿昔洛韦被发现在母乳中的浓度高于孕产妇血清水平,但在母乳中阿昔洛韦的含量仅为新生儿用于治疗剂量的2%。

总结性的建议和结论

以下建议和结论基于有限或不一致的科学证据(B级)：

具有活跃的复发性生殖器疱疹病毒感染的女性患者，孕周达到或超过36周需进行抑制病毒的治疗。

具有活跃的生殖器病损或前驱症状如在分娩期外阴病变或烧灼感的女性患者，剖宫产指征明确，因为这些症状表明感染迫在眉睫。

以下建议和结论基于共识和专家意见(C级):

对于早产胎膜早破的患者,没有共识与胎龄相关的早产的风险大于HSV的风险。

对于在分娩期有HSV感染史但没有活跃的外阴病变的患者，不推荐剖宫产。

对于无症状复发性患者，常规产前生殖器HSV病毒培养不推荐。

在孕妇中实行常规HSV筛查不推荐。