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文章作者：黄英姿 邱海波

严重感染和感染性休克是icu的常见病，病死率居高不下。2012年调查研究显示，入ICU时即有51%的重症患者存在感染，在ICU留治时间超过7d的患者中感染率超过70%。

感染患者早期出现并持续存在的免疫功能条乱越来越受到关注，认为是重症感染难以遏制的根本原因之一。如何评估免疫功能紊乱在严重感染中的地位，及不同人群不同疾病状态下的免疫状态，如何进行免疫调节治疗均困扰着临床医生，也备受关注。

一、重症感染患者免疫抑制常被忽视

1.重症感染患者出现继发性免疫抑制，预后差，更需警惕。机体受到细菌或毒素打击时，巨噬细胞等炎性细胞大量激活和炎性介质过量释放，并涌入循环形成瀑布样级联反应，引起全身一系列病理生理改变。

过度的炎症反应是导致重症感染患者死亡的主要原因，当患者出现高热、休克和呼吸困难，普遍认为可能是无法控制的炎症反应所致，会积极给予相应的处理。

其实调查发现，严重感染早期有一半以上患者会出现免疫抑制，与炎症反应过度相比，感染早期出现免疫抑制的重症感染患者预后更差。常表现为抗原呈递失败，cd4t细胞绝对计数减少，T细胞和B细胞凋亡、HLA-DR表达下调，TNF、IFN7、IL-6等细胞因子水平显著减少。

另外有研究发现，重症感染患者死亡后，用内毒素刺激脾和肺组织，其分泌TNF、IL-6、IL-10的水平均低于非感染患者，提示重症感染患者免疫抑制明显。

2. 免疫抑制患者更容易出现继发感染，严重感染早期无论促炎反应还是抗炎反应，均会启动继发性免疫抑制而导致继发感染。继发感染的常见病原菌有病毒、真菌、多药耐药的革兰阴性杆菌（如不动杆菌、铜绿假单胞菌）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等。

在一定程度上，免疫抑制是多药耐药菌、真菌、病毒等感染的重要机制；重症感染患者出现上述微生物感染，往往提示患者存在免疫功能抑制或下。

二、不同的免疫应答决定重症感染患者的预后

促炎反应及抗炎反应在重症感染初期常同时发生，无论是促炎反应占优势导致的过度炎症反应，还是抗炎反应占优势导致的免疫抑制状态，均会带来相应的继发性损害。

另外，机体的基础状态不同，遭受感染打击后产生的免疫应答也不同，不同的免疫应答决定患者不同的预后。

1.感染早期过度的炎症反应：主要发生于年轻无基础疾病的严重感染患者，虽然促炎反应和抗炎反应同时发生，若主要表现为持续、过度的促炎反应，患者很快因循环衰竭、严重代谢紊乱和多器官功能衰竭而死亡。

2.感染早期促炎反应不强烈，继而出现轻度的免疫抑制，后免疫抑制状态逐渐恢复：多见于合并有营养不良或肠道功能障碍的老年感染患者，此类患者预后较好。

3.免疫抑制出现在感染早期且持续不能恢复:如有糖尿病、肾衰竭等慢性疾病的老年感染患者，常会并发医院获得性感染，条件致病菌、病毒、真菌是继发性感染常见的病原微生物，此类患者预后差，多因继发性感染死亡。

4.过度的促炎反应与免疫抑制交替出现:感染后过度促炎反应与免疫抑制交替出现，患者可能会在任何一个阶段死亡。由此可见，早期过度促炎反应和继发性免疫抑制均可能是重症感染患者死亡的关键因素。

三、重症感染患者免疫功能的

由于重症感染患者免疫状态的多样性和复杂性，早期评估患者免疫状态，为制定后续治疗方案、评估患者预后十分必要，但缺乏相关手段和指标，目前临床上可用的方法包括：

1.监测单核细胞HLA-DR表达：

HLA-DR是人体主要组织相容性抗原的一种，主要表达于B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC)、血管内皮细胞和激活的T淋巴细胞，如果HLA-DR表达减少，导致细胞免疫缺陷，机体不能产生有效的免疫应答，不能清除病原体，进而导致感染扩散和组织损伤加重。

感染性休克患者在病程的第1~2天均出现单核细胞HLA-DR表达减少，若第3天后单核细胞HLA-DR表达仍持续减少，则患者死亡；若单核细胞HLA-DR表达能逐渐升高，提示患者预后良好，HLA-DR表达减少的重症感染患者继发感染发生率显著升高。

抗HLA-DR抗体水平与感染患者的预后亦密切相关。监测重症感染患者单核细胞HLA-DR和抗HLA-DR抗体水平，可反映患者的免疫状态、感染的炎症程度及预后。

2. DC：

DC是巳知体内功能最强、唯一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，是启动、调控和维持免疫应答的中心环节，并高表达HLA-DR、CD80、CD86、CD40、CD83，激活T细胞，通过Th与B细胞的相互作用活化B细胞，产生免疫反应，是免疫反应的启动者和调节者。感染性休克患者循环中DC显示。

3. Th和T调节细胞：

Th的失衡，尤其是Th2比Th1优势时，往往提示免疫功能抑制。调节性T细胞具有更强的免疫抑制效应，调节性T细胞持续增多提示机体发生严重的免疫抑制，患者预后不良。

4.细胞因子的释放水平：

外周血受内毒素刺激后产生细胞因子的能力往往是反映炎症反应强度的指标。外周血受内毒素刺激后产生细胞因子能力下降，提示患者存在免疫功能低下；若产生细胞因子的能力提高，则提示患者免疫功能恢复。

当然，由于不同个体外周血受内毒素刺激后产生细胞因子的能力不同，往往需要与患者的基础状态（非疾病的正常情况）比较，才能获得较为确切的结果。

四、重症感染患者的免疫调节治疗

重症感染患者的液体复苏、抗生素治疗及器官功能支持等治疗手段已日臻成熟，积极寻找调节宿主免疫状态的治疗手段将成为影响患者预后的关键。

1.吸附内毒素、控制炎症反应：内毒素是感染性休克发生的始动环节，因此清除内毒素是感染性休克治疗的根本措施之一，多黏菌素B对内毒素有良好的吸附作用。

多黏菌素B包被的血液灌流器不仅能吸附内毒素，还能减少IL-1、IL-6、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-17和TNF等促炎介质的释放，下调纤溶酶原激活物#P制物、中性粒细胞弹性蛋白酶、血浆高迁移率族蛋白-1、糖基化终产物受体、红细胞生成素和血管内皮生长因子的表达，使得CD4+ CD25+ FoxP3+调节性T细胞表达下调，同时可能上调CDW单核细胞HLA-DR表达，减轻重症感染患者的免疫抑制状态。

严重腹腔感染、感染性休克患者使用多黏菌素B包被的血液灌流器进行血液灌流，能显著降低患者的病死率。

2.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)：GM-CSF能促进中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞的生成，改善T细胞功能，对重症感染患者具有潜在的免疫调节价值。

Meisel等发现，使用GM巨SF后，重症感染患者HLA-DR表达明显高于对照组，ICU留治时间和机械通气时间缩短，28d病死率下。

3.富含IgA和IgM的免疫球蛋白：感染性休克导致的多器官功能障碍综合征（MODS)与中性粒细胞吞噬功能和调节功能障碍密切相关，此类患者在感染性休克的第1天血IgG和IgM显著下降，低免疫球蛋白血症的患者预后差。

使用富含IgA和IgM的免疫球蛋白制剂（IgMA)能降低感染性休克患者的病死率，每延迟24h使用IgMA，病死率将增加2.8%。

4.胸腺肽α1：

胸腺肽α1能调节DC功能，从而调节重症感染患者的免疫功能，尤其对免疫抑制患者具有免疫调节作用。

Wu等的研究发现，经胸腺肽α1治疗的严重感染患者抗HLA-DR抗体水平和CD4/CD8比值较对照组增加，且第3天和第7天的抗HLA-DR抗体显著高于对照组；使用胸腺肽α1的患者28d病死率为26%，低于对照组（35%)。可见，胸腺肽α1对重症感染患者可进行早期免疫调节，甚至改善预后。

5.血栓调节蛋白：

血栓调节蛋白和凝血酶结合后可增加凝血酶的活性，增加蛋白C的产生。感染性休克时血栓调节蛋白水平降低，常合并急性凝血功能障碍，连续使用重组血栓调节蛋白6d后，患者器官功能障碍好转，病死率显著下降。

6.富含脂肪-蛋白质的肠内营养：

早期富含脂肪-蛋白质的肠内营养可能降低重症感染患者过度的炎症反应。荷兰的一项研究显示，与无肠内营养组、低脂肪-蛋白质肠内营养组比，富含脂肪-蛋白质肠内营养组的重症感染患者血TNFa、IL巨、IL巨水平显著降低，提示早期肠内营养能抑制重症感染患者疾病早期过的症，脂肪-的肠内营养制剂抑制炎症症的作用更明显显。

7.其他免疫调节治疗：

目前还有大量的试验及临床研究在探索免疫调节治疗，如IL巨、PD巨抑制剂、甘露糖结合凝集素等均具有免疫调节作用，由于尚处在试验阶段或样本量较小，仍需进一步观察。

综上所述，严重感染和感染性休克是ICU最常见的临床难题，过度的炎症反应及免疫抑制是重症感染典型的病理生理特点，尤其是免疫抑制状态不容忽视，明显影响患者的预后。密切监测患者疾病过程中的免疫状态及变化，并给予相应的调节治疗，是今后需要努力的方向。

中华内科杂志2014年6月第53卷第6期