读医学网

CKD-MBD是CKD患者常见的严重并发症之一。CKD-MBD患者除表现为继发性甲状旁腺功能亢进（甲旁亢）、矿物质和骨代谢异常之外，还可以出现心脏瓣膜、血管和软组织等转移性钙化，导致患者全因和心血管死亡率增加。因此，应当积极预防和治疗CKD-MBD，主要包括：降低高血磷，维持正常血钙；控制继发性甲旁亢；预防和治疗血管钙化。

第一节降低高血磷，维持正常血钙

维持正常的钙磷平衡，对于维持机体和细胞正常功能非常重要。多种因素会影响机体血钙和血磷水平，包括小肠对钙、磷的吸收和分泌，肾脏对钙、磷的排泄和重吸收，以及钙、磷从骨骼内释放和钙、磷在骨骼内沉积等3甲状旁腺激素、维生素D等均参与钙磷平衡的调节。

CKD患者常常并发严重的钙磷代谢紊乱，导致包括骨折、骨质疏松和心脏瓣膜、血管和软组织等钙化、死亡率增加等各种临床不良事件。因此，控制CKD患者钙磷代谢紊乱有非常重要的临床意义。

一、血清磷及血清钙的目标值

（一）血清磷的目标值

CKD患者常伴发高磷血症。肾脏对磷滤过下降导致磷在体内潴留是CKD患者发生高磷血症最根本的原因oeGFR低于60ml?min-1?（1.73m2）-1（CKD3期）时就可以出现尿磷排泄减少，血磷升高。而高磷血症又促使骨吸收增加，磷进一步从骨骼释放到细胞外液。

此外，高磷血症还与磷的摄人、应用活性维生素D[1，25（OH）2D3]及其类似物（增加肠道对磷的吸收，降低磷与其结合剂的亲和力）等有关。高磷血症广泛存在于CKD4~5期的患者中，尤其是维持性透析患者。

2012年D0PPS研究显示，我国血液透析患者的高磷血症患病率为57.4%，腹膜透析患者高磷血症患病率为47.4%，而血磷控制的达标率只有38.5%，与欧美相比还有较大的差距。

大量证据表明，CKD患者长期高磷血症除了会引发继发性甲状旁腺功能亢进、矿物质和骨代谢异常之外，还是导致心脏瓣膜、血管和软组织等转移性钙化的始动因素，也是透析患者死亡的独立危险因素。

新近发表的一项Meta分析，共纳人14项研究109670例CKD患者，结果显示患者血清磷增高与死亡风险增加相关，血清磷水平每增加1mg/dl，其死亡风险增加18%。因此，我们需要严格监测血清磷达标情况。

1.CKD3~5期：建议血清磷维持在正常范围（0.87-1.45mmol/L）。

2.CKD5D期：建议降低升高的血清磷水平，维持血清磷在1.13~1.78mmol/L。

依据

控制高磷血症是CKD-MBD治疗的关键。合理控制血清磷水平可维持血清磷和血清钙之间的正常稳态。流行病学数据显示，血清磷水平高于正常值的上限，可以增加CKD患者的病残率及死亡率。

PIRP（PrevenzioneInsufficienzaRenaleProgressiva）研究的资料显7K，对1726例CKD3~5期的患者随访3年发现，血清磷水平 1.39mmol/L，患者进人透析及死亡的风险增加（HR:2.04，尤其是糖尿病患者）。

MESA（Multi-EthnicStudyofAtherosclerosis）前瞻性队列研究_的亚组分析，纳入439例无心血管疾病的CKD患者，95%的患者血清磷在正常范围（0.81~1.45mmol/L）内，97%的患者为CKD3期，平均eGFR57ml?min-1.（1.73m2）-1，研究发现血清磷每升高1mg/dl，冠状动脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%。

一项包含6730例CKD患者的前瞻性队列研究（CKD定义为女性：血肌酐务1.2mg/dl，男性：血肌酐彡1.5mg/dl），发现血清磷大于1.13mmol/L，患者的死亡率呈增加的趋势；

经过性别、年龄、肾功能水平校正以后，血清磷每升高1mmol/L，患者死亡相对危险增高56%;当血清磷超过1.61mmol/L，死亡的相对危险显著升高上述研究均提示正常血清磷水平与最佳预后有相关性。结合KDIGO指南，对于CKD3~5期非透析患者，建议应维持血清磷在正常范围，即0.87~1.45mmol/L。

一项队列研究（共22937例血液透析患者，随访2年）结果显示，血清磷控制在K/D0QI推荐的目标值范围内（1.13~1.78mmol/L），可以降低患者38%的死亡风险。

美国58349例血液透析患者的队列研究，随访时间2年，血清磷水平 1.94mmol/L与患者的全因死亡率显著相关2005年DOPPS研究显示，将血清磷水平在4.5~5.5mg/dl患者的死亡风险设定为1，那么每增加1mg/dl，患者死亡的风险增加4%。

2008年DOPPS研究的数据显示，血清磷水平在6.1~7.0mg/dl和 7.0mg/dl时，患者死亡率分别升高5.3%和4.3%，血清隣在1.16~1.61mmol/L时死亡风险最低。

对HEMO研究中1846例血液透析患者的回顾性分析显水，血清憐 1.94mmol/L可增加25%的死亡风险2011年的大型荟萃（主要为接受透析治疗的CKD患者）显示，CKD患者血清磷升高（ 1.78mmol/L）会导致死亡风险显著增加，血清磷每升高1mg/dl，CKD患者全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加上述结果均提示高血清磷会增加CKD5D期患者的死亡率。

而临床研究发现，积极降磷治疗可以降低患者的死亡率，也证明了高磷血症对CKD患者的危害。

例如，一项纳人了10044例血液透析患者的前瞻性队列研究，比较开始透析的90d内接受磷结合剂治疗与未治疗的1年全因死亡率，结果提示，使用磷结合剂治疗较未使用磷结合剂治疗的患者的年死亡率明显降低（136/1000比235/1000人/年，尸 0.0001）。

但是我们也要注意，过低的血清磷同样可能带来临床不利的后果。2008年发表的DOPPS研究发现过低的血清磷也可导致患者病死率升高，血清磷的水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加|71。来自欧洲的一项前瞻性队列研究（7970例CKD5D期的HD患者，随访21个月）发现，血清磷水平 1.13mmol/L会增加患者的病死率。

基于上述结果，降低高血清磷可能降低CKD患者的死亡率，并可能减少这些患者的相关并发症。

但是由于透析患者通过饮食或药物严格控制血清磷水平存在诸多困难（例如过度严格控制饮食会降低患者的生活质量，通过严格控制蛋白摄人限磷甚至会增加CKD患者的死亡率，或应用大剂量肠道磷结合剂带来的相关不良反应，以及增加透析频率控制血清磷会带来的经济负担等影响。因此，对于CKD5D期患者，建议降低升高的血清磷水平，维持血清磷在1.13~1.78mmol/L。

（二）血清钙的目标值

血清钙异常是CKD-MBD患者常见的临床表现之一。CKD患者由于钙摄入不足，活性维生素D缺乏影响钙的吸收，以及骨骼对甲状旁腺激素脱钙作用的抵抗，患者常常出现低钙血症。低钙血症是导致继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨病的重要因素。而近年来由于含钙磷结合剂、活性维生素D[l，25（OH）2D3]及其类似物的广泛使用，或同时使用高钙透析液，使部分患者出现高钙血症，加重转移性钙化的发生。

临床研究显示，血清钙异常同样与临床预后不良相关。所以积极调整CKD患者血清钙显得十分重要。CKD3~5D期患者，建议血清校正钙维持在正常范围（2.10~2.50mmol/L）。

依据

已有大量证据证明，低钙血症会使CKD患者发生肾性骨病、继发性甲状旁腺功能亢进以及死亡的风险增加，纳人了12个国家25588例MHD患者的DOPPS研究，经过10年随访观察发现，与正常血清钙（2.15~2.50mmol/L）水平相比，当血清钙专2.13mmol/L时会显著增加长期维持性血液透析（MHD）患者的全因死亡风险 低血清钙还可能影响CKD患者骨矿化，增加骨质疏松的风险。

同样，研究表明高钙血症也会使CKD患者发生转移性钙化、死亡等临床不良事件的风险增加。例如上述DOPPS的数据还表明，与正常血清钙水平相比，血清钙 2.50mmol/L时，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率均显著升高，MHD患者血清钙水平在2.15~2.50mmol/L时死亡风险最低。

一项对1846例血液透析患者的回顾性研究提示，血清钙 11mg/dl时使透析患者死亡风险增加60%。同时，其他研究也证明，高血清钙不仅增加CKD患者的死亡风险，还可以增加患者冠状动脉钙化的发生率，导致更多心血管事件。

目前存在争论的是5~5D期患者血清钙上限水平。一些研究认为，高血清钙会带来血透患者血管钙化风险的增加，应该将5?5D期患者的血清钙维持在正常水平的低限为妥。

但是其他一些研究表明，血清钙上限维持在2.5mmol/L以内并不会增加血管钙化的风险。D0PPS研究表明，MHD患者血清钙水平在8.6~10.0mg/dl时死亡风险最低。

日本Kimata等—的前瞻性队列研究发现，血清钙 2.6mmol/L才会增加心血管事件发生风险。Kalantar-Zadeh等针对58058例MHD患者的研究发现，血清钙 2.63mmol/L才会增加患者死亡的风险。

一项包含307个透析中心、17236例透析患者的前瞻性队列研究结果提示，血清钙 2.85mmol/L才相应增加死亡率及心血管事件发生风险。所以对于CKD3~5D期患者，建议血清校正钙水平维持在正常范围即2.10~2.50mmol/L之间。

二、预防和治疗

钙磷代谢紊乱是CKD患者常见并发症。由于肾衰竭引发的维生素D缺乏、磷排泄减少等多种机制导致的低钙高磷血症是CKD患者最常见的钙磷紊乱表现，也是导致继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）、肾性骨病及骨外组织钙化等多个CKD-MBD相关异常发生的直接原因，或是其加重因素。

因此CKD-MBD治疗的中心环节为控制高磷血症，纠正低钙血症，治疗中防止高钙血症，以打破CKD-MBD的恶性循环。减少饮食中磷的摄入，对于CKD5D期患者充分透析，并个体化调整透析方案，合理使用磷结合剂降低磷从胃肠道吸收等方法有助于改善钙磷代谢。CKD患者血磷控制和血清钙的控制流程，见图1，图2。

（一）饮食控制，限制磷的摄入

磷的主要来源是饮食，因此控制饮食中磷的摄人对预防和治疗高磷血症非常重要。限制磷摄人的措施包括：限制摄人蛋白质的总量，选择适当的蛋白质种类与来源，限制含磷的食物添加剂和某些高磷食物的摄入。

1.CKD3?5期非透析患者，血磷超过正常范围，建议首先限制饮食磷摄入（800~1000mg/d）。

2.CKD5D期患者，血磷超过目标值，建议限制饮食磷摄入（800-1000mg/d）。

3.建议选择磷吸收率低、磷/蛋白质比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物。

依据

限制摄入蛋白质的总量

由于有机磷主要是与蛋白质结合并分布于细胞内，所以富含蛋白的食物往往含磷也高_。如附表1所示，动物来源的食物如猪肉、家禽和鱼的磷含量都很高。研究发现，饮食中蛋白质和磷的关系可以用以下的方程式进行估算：饮食中的磷（mg）=128（mg）+饮食中的蛋白质摄人量（g）xl4（mg/g）。我们也可以根据食物成分表计算出更准确的食物中磷摄人量。

2008年一项包含30075例MHD患者（平均随访3年）的研究表明，随着氮出现率蛋白相当量（nPNA）的增加，血磷水平也逐渐增加，即饮食中高蛋白摄人往往与高憐摄人密切相关。

K/DOQI指南指出，当确定蛋白质摄入量足够时，磷摄入水平越低越好。由于没有更新的证据，我们建议遵从K/DOQI指南推荐饮食磷控制在800~1000mg/d1。

一项纳人35例1型糖尿病伴糖尿病肾病的患者进行的低磷饮食开放随机对照研究结果显示，与对照组相比，低磷饮食组（500~1000mg/d）患者尿磷排泄明显减少且营养状态稳定。

NHANES11I的亚组分析，共纳人1105例eGFR中度降低[49.3±9.5ml?min-1?（1.73m2）-1]的CKD患者，显示在此类患者中饮食磷的摄人量与死亡率无关11281。需要注意的是，这些患者中，磷摄人量最低与最高的患者相比，尽管磷摄人差别很大[（532+161）mg/d比（1478±378）mg/d]，但是血清磷的水平相似。

一项40例MHD患者的单中心自身对照研究显示，低蛋白（0.8g?kg-1?d-1）、低磷饮食（500mg/d）加复方a-酮酸治疗可以有效降低血磷，患者的营养状况保持稳定另一项随机对照试验（RCT）研究评价了持续低磷饮食对CKD患者冠状动脉钙化（CAC）的影响，对无口服磷结合剂用药史的90例CKD3~5期非透析患者随访2年的结果提示，单纯低磷饮食组及联合碳酸钙组患者CAC评分升高，而饮食限制联合盐酸司维拉姆组钙化无进展。

还有一项针对1751例血液透析（HD）患者研究的事后分析（apost-hocanalysis）结果显示，限磷饮食对改善HD患者生存率无益，甚至严格的限磷可能与患者更高的死亡率相关_。上述研究表明，低磷饮食有助于控制髙磷血症，但其对于透析患者冠状动脉钙化和死亡率等的长期影响有待进一步研究。

含磷食物种类的选择

植物来源食物中的磷主要以肌醇六磷酸的形式存在，不易被吸收，因为人类的肠道缺乏肌醇六磷酸酶，导致植物中磷的吸收率低。

对16例健康人群的自身对照研究显示，给予不同来源但含磷量相同的饮食，食用动物来源食物的受试者其尿磷排泄较高Moe等对9例CKD3期患者（平均eGFR32ml/min），采用自身交叉对照试验，分别进食植物蛋白和动物蛋白各1周，尽管两类食物所含蛋白质和磷相似，但CKD患者进食植物类食物时，其血磷水平明显降低，尿磷排泄降低，血成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平也明显降低。因此，合理搭配不同来源的食物也有助于控制血磷。

K/D0QI推荐维持性血液透析患者的蛋白摄人量为1.2g-kg-1d-1。一项包含53933例MHD患者的队列研究（随访2年）表明，在维持性血液透析患者中nPNA（nPCR）达到1.4g?kg-1 d-1时，其生存率最高。

一项流行病学研究（30075例维持性血液透析患者，随访3年）显示，蛋白摄人高同时血磷低的患者死亡率最低，通过过度限制饮食中蛋白质摄人的方法来降低血磷可能抵消降磷带来的益处。因此，过度限磷会导致营养不良并增加死亡率，蛋白摄人和磷的摄入之间必须达到平衡。

如何实现蛋白质摄人与磷摄入之间的平衡呢？用磷（mg）/蛋白质（g）比值来衡量饮食中磷的负荷更为合适。其优点在于它同时关注了食物蛋白质和磷的水平。应当尽量避免摄入那些磷含量高而蛋白质含量低的食物，多选择磷含量低而蛋白质含量丰富的食物（如鸡蛋清）（参见附表1）。

一项13例MHD患者的自身对照研究，予以每日225g鸡蛋清作为一餐中的肉类替代品，结果发现受试者血磷明显降低，同时血白蛋白水平明显上升。因此，可以通过磷/蛋白质比值来选择合适的食物，以达到既保证营养状况又不增加磷负荷的目的。

限制含磷添加剂摄入

食品添加剂在日常生活中广泛使用，磷是食物制品中防腐剂和添加剂的主要成分之一，通常以磷酸盐形式存在（常用含磷添加剂参见附表2）。常见的含有无机磷的食物来源包括：某些饮料、加工过的肉制品、速食食物、快餐、速溶食物、谷物、奶酪以及冷冻的烘烤产品等1推荐患者阅读食物成分表并选择含磷添加剂少的食物。

添加剂中的磷是无机磷，未与蛋白质结合，易被肠道上皮吸收。90%的无机磷可被肠道吸收，而动物

来源的有机磷吸收率是40%~60%，植物来源的则更低。针对健康受试者的研究发现，每日摄人大量含磷添加剂的食品会使每日磷摄人量从979mg/d上升到2124mg/d，升高血磷和尿磷水平，同时降低血钙和尿钙，类似于继发性甲状旁腺机能亢进症的表现。

最近的一项RCT研究（279例高磷血症HD患者，随访3个月）发现，避免摄人含磷添加剂会明显降低血磷水平。在日常生活中，需要特别注意各种饮料，因为磷酸盐存在于几乎所有的饮料中，且易于吸收（参见附表3）。由于含磷食物添加剂明显增加磷负荷，因此需要严格限制含磷添加剂的摄人。

（二）透析治疗方案调整

透析治疗是CKD5D期患者赖以生存的治疗方式，其不仅帮助患者清除多余水分及各种代谢废物，充分的透析还可以使患者达到水及溶质平衡。

近年研究发现通过对透析液离子成分的调整及透析处方的改变，如透析时间、频率等，有助于改善患者钙磷代谢紊乱。因此，对于CKD5D期患者在充分透析的基础上进行个体化的透析治疗方案的调整也是治疗其钙磷代谢紊乱的措施之一。

1.对于CKD5D期常规血液透析（HD）治疗的患者，建议使用钙离子浓度为1.25~1.50mmol/L（2.5-3.0mEq/L）的透析液；CKD5D期腹膜透析（PD）治疗的患者，建议使用钙离子浓度为1.25mmol/L（2.5mEq/L）的腹透液。

2.对于CKD5D期HD患者，可以增加透析频率和透析时间，以便更有效地清除血磷。

依据

在血液透析过程中，钙离子平衡是决定心血管功能和血液动力学稳定性的重要因素。对于MHD患者，透析液的钙离子浓度影响总钙平衡。合理的透析液钙离子浓度有利于维持患者钙平衡。

有研究表明，常规使用的透析液钙离子浓度为1.75mmol/L仅适合透前低血的患者，而对于透前血钙水平不低的患者常常造成透后高钙血症及转移性钙化。钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液可以保证患者透析后的血清钙水平趋于正常范围。

一项对12例血钙正常的透析患者分别使用1.75、1.50和1.25_1/L钙离子浓度透析液后进行评价的研究表明：使用钙离子浓度为1.25mmol/L透析液的患者，体内丢失钙5.03mmol，透后血钙与透前相比无变化，iPTH较前明显升高；使用转离子浓度为1.50rrmol/L透析液的患者，体内钙蓄积1.4mmol，透后血钙增高，25%的患者透后高血钙，PTH无明显变化。

而使用1.75mmol/L钙离子浓度透析液的患者，透后体内钙蓄积3.3mmol，透后血钙增高，83.3%的患者发生透后高钙。因此，1.25mmol/L的转离子浓度透析液能够明显减轻钙负荷，但长期使用需要检测iPTH水平。

另有研究表明，1.50mmol/L的钙离子浓度的透析液，对于透前轻度低血钙或血钙在正常值低限的患者是适用的Fukagawa等对3276例MHD患者的资料分析结果显示，使用1.25 mmol/L钙离子浓度透析液行血液透析的患者，其钙、磷达标率比使用1.50mmol/L钙离子浓度透析液者更高。

有文献分析结果提示，应用钙离子浓度为1.25~1.50mmol/L透析液可降低透析后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D及其类似物和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但有刺激iPTH水平增加和增加透析中低血压的可能。

钙离子浓度为1.50~1.75mmol/L的透析液增加透析中血液动力学的稳定性，抑制iPTH，对于夜间长时间透析患者，较高的透析液钙离子浓度有助于骨的保护，但可能限制含钙磷结合剂的使用，增加高钙和血管钙化的风险。

需要注意的是，透析液钙离子浓度只是影响患者钙平衡的一个方面，患者的其他情况如透前血清钙水平、透析时间的长短和频率、合并用药等均对钙平衡具有重要影响，临床应根据患者的具体情况个体化选择透析液的钙离子浓度，以达到更好的骨保护和减少转移性钙化和心血管疾病的目的。

对于腹膜透析患者，有研究发现使用1.75mmol/L标准钙离子浓度的透析液虽然可以补钙降磷、纠正低钙血症，但透后高钙血症的发生更为普遍，从而增加转移性钙化及死亡率的风险。

一项对44例腹膜透析患者的随机对照多中心研究发现，与1.75mmol/L钙离子浓度的腹透液相比，1.25mmol/L钙离子浓度腹透液有助于减少高钙血症的发生率，有利于钙磷乘积的控制，并可改善无动力性骨病。我国也有类似的报道。西班牙的一项随机对照多中心研究显示，虽然低钙（1.25mmol/L）透析组iPTH升高，但骨组织学检查与标准钙组（1.75mmol/L）相似，也间接证明了低钙腹透液的安全性。

一项前瞻性对照研究（包括49例腹膜透析患者，随访6个月）的结果提示，使用高钙（1.75mmol/L）透析液腹透组的脉搏波速率较基线时明显增加，而低钙（1.25mmol/L）腹透组没有改变，提示使用高钙腹膜透析液可能增加血管钙化的风险。

另一项前瞻性对照研究（包括40例新人腹膜透析患者，随访12个月）的结果提示，低钙（1.25mmol/L）腹透液组患者颈动脉内膜中层厚度及新发心血管事件率明显低于标准钙（1.75mmol/L）腹透液组因此，建议CKD5D期常规血液透析患者使用钙离子浓度为1.25 ~1.50mmol/L的透析液；

建议CKD5D期腹膜透析患者使用钙离子浓度为1.25mmd/L的腹透液。但是在采用低钙透析液治疗的同时应注意血钙水平，若出现低血钙时，可给予口服钙剂补充。

由于磷主要分布于细胞和组织中，从细胞内向细胞外转运速度很慢，往往需要长时间的透析才能达到降磷目的。常规透析结束后12h血磷即可恢复至透析前的80%，因此常规血液透析难以持续降低血磷。

研究表明透析处方的调整如时间、频率等，有利于改善钙磷代谢。一项前瞻性随机对照研究的结果提示，夜间延长性透析（每周6次，每次夜间透析6h）较普通血液透析（每周3次，每次透析4h）可以显著降低患者血磷及iPTH。

Mucsi等的研究同样证实，即使不使用磷结合剂，延长透析时间和增加透析频率（每周6次，每次夜间透析6~8h）也能有效控制血磷。Fajardo等比较了每周透析12h的患者和每周透析21h的患者，也发现后者的血磷和血钙水平优于前者。

Toussaint等11591也报道11例患者采用每晚8~9h，每周6次的夜间透析，平均治疗34.3个月，患者的血磷、血钙水平及钙磷乘积均较传统透析控制更理想。

近期一项Meta分析结果提示，长时透析（每次透析 5.5h）及长时频繁透析（每次透析 5.5h，每周透析 5次）有利于降低血磷及减少磷结合剂的使用。所以增加透析频率和延长透析时间可以更有效地清除血磷，改善钙磷代谢异常。

（三）药物治疗

维持钙磷代谢平衡的药物治疗主要是磷结合剂的使用。目前所使用的磷结合剂主要包括含钙磷结合剂、非含钙磷结合剂以及含铝磷结合剂。磷结合剂的选择应基于以下因素：血钙及PTH水平，是否存在无动力性骨病和（或）血管钙化，药物的作用效果及其不良反应。

含钙磷结合剂

目前含钙磷结合剂主要包括：碳酸钙、醋酸钙等，其元素钙含量及优缺点详见表4。

1.用药指征

（1）CKD3-5期非透析患者，如果通过限制饮食磷摄入后，血磷水平仍高于目标值，而血钙水平在正常范围或降低，建议使用含钙磷结合剂。

（2）CKD5D期患者，如果通过限制饮食中磷的摄入和充分透析仍不能控制血磷水平，而血钙水平在正常范围或降低，建议使用含钙磷结合剂。

（3）CKD3~5D期合并高磷血症患者，若高钙血症持续存在或反复发生，不推荐使用含钙磷结合剂；若合并动脉钙化和（或）无动力性骨病和（或）血清iPTH水平持续过低，建议限制含钙磷结合剂的使用。

依据

含钙磷结合剂能有效降低血磷。一项随机、双盲、安慰剂对照研究（110例CKD4~5期非透析患者，血磷 4.5mg/dl）结果显示，与安慰剂组相比，醋酸钙具有显著的降血磷效果，经白蛋白校正后差异更显著。

2003年K/D0QI对随机对照试验进行了系统评价，发现目前所用的磷结合剂（包括钙盐、铝盐、镁盐、盐酸司维拉姆、碳酸镧）均能有效降磷。

一项随机安慰剂对照研究（148例CKD3~4期患者）的结果显示：与安慰剂组相比，磷结合剂治疗组可有效降低血磷水平。

两项Meta分析均表明，含钙磷结合剂与其他磷结合剂相比，降磷效果相似。因此，对于合并高磷血症的CKD患者，含钙磷结合剂治疗能有效降低高磷血症，且与其他磷结合剂疗效相当。

含钙磷结合剂的使用既能降低血磷，又能补充钙。一项Meta分析（共纳人60项随机对照或类似随机对照研究，7631例患者）的结果显示，与盐酸司维拉姆相比，含钙磷结合剂明显增加了高钙血症的风险。

一项欧洲多中心研究纳入800例透析患者，随机给予碳酸镧或碳酸钙治疗6个月后发现，碳酸钙治疗组的高钙血症发生率更高。

因此，在使用含钙磷结合剂时应考虑患者血钙水平，对于合并高钙血症的高磷血症患者不推荐使用含钙磷结合剂。

含钙磷结合剂不仅有增加高钙血症的风险，还有加重血管钙化的风险。Russo等将90例CKD3~5期非透析患者分为3组，即单纯低磷饮食治疗组、低磷饮食联合碳酸钙治疗组和低磷饮食联合盐酸司维拉姆治疗组，随访2年的结果发现，单纯低磷饮食治疗组、低磷饮食联合碳酸钙治疗组的最终钙化评分比初始评分均明显增高，而低磷饮食联合盐酸司维拉姆治疗组没有进展。

另一项评价血管钙化的“治疗达标”研究，将200例透析患者随机给予含钙磷结合剂或盐酸司维拉姆治疗50周，结果显示，含钙磷结合剂治疗组冠状动脉与主动脉的钙化评分显著增高，而盐酸司维拉姆治疗组的钙化评分则降低还有一些研究表明含钙磷结合剂治疗能明显降低PTH水平无动力性骨病患者骨骼吸收钙的能力极度低下，含钙的磷结合剂治疗会加重无动力骨病患者的血管钙化。

且由于血清钙对PTH存在负反馈抑制，含钙的磷结合剂可能会过度抑制PTH，诱发或加重无动力骨病。所以，对于有血管钙化和（或）持续低iPTH和（或）无动力性骨病的高磷血症患者，应限制含钙磷结合剂的使用。

但目前在全因死亡率、心血管死亡率、住院率、骨折等方面，仍没有充分的证据说明一种磷结合剂优于另一种。有研究结果提示，一定范围内使用含钙磷结合剂治疗CKD患者的高磷血症是安全的。

一项系统回顾和Meta分析（10项随机对照试验，3079例患者）结果显示：与司维拉姆相比，含钙磷结合剂在降低患者全因死亡率、住院率、钙磷乘积方面差异没有统计学意义；醋酸钙降低生物学指标的效果与碳酸钙相似。

DC0R研究11711发现含钙磷结合剂和司维拉姆对心血管死亡和总死亡率的影响没有差异，仅在亚组分析中发现，对年龄大于65岁的患者司维拉姆可降低其死亡风险。

但是新近发表的Meta分析（共纳人11项研究，4622例患者）结果表明，与含钙磷结合剂相比，非含钙磷结合剂（包括司维拉姆和碳酸镧）可以使患者死亡风险降低22%。

在卫生经济学方面，2004年的一项研究估计，在美国，每年仅花费于司维拉姆治疗的费用就近7.8亿美元_。一项模拟队列分析北美透析患者的质量调整生存年（QALY）的研究发现，与碳酸钙相比，使用司维拉姆获得每QALY的费用大大增加，综合分析后发现，司维拉姆在经济上并不是一个有吸引力的治疗方案。碳酸镧也同样有费用昂贵的问题。

日本专家建议，从医疗成本来讲，与昂贵的司维拉姆、碳酸镧相比，建议优先使用含钙磷结合剂。鉴于我国目前的经济状况，且CKD患者存在的钙磷代谢紊乱往往是低钙伴高磷血症，对于该类患者，开始使用含钙的磷结合剂还可以提供钙的补充。因此，在能使用含钙磷结合剂的情况下，可考虑优先使用含钙磷结合剂。

2.用药方法及注意事项

（1）建议每日元素钙总量不超过2000mg。对于没有接受活性维生素D及其类似物治疗、或低钙血症、或正在接受拟钙剂治疗的患者，其钙的摄入量可稍高。

（2）对于每日元素钙摄入量已超过2000mg、血钙超过正常范围的患者，降磷治疗建议联合使用非含钙磷结合剂。

依据

目前最常用的含钙磷结合剂是碳酸钙和醋酸钙。含1000mg元素钙的碳酸钙可结合食物中磷约110mg，醋酸钙可结合磷约170mg。碳酸钙只溶于酸性环境，但是许多慢性肾衰竭患者往往是胃酸缺乏或长期服用H2受体拮抗剂，影响其效果。

醋酸钙则可溶于酸性和碱性环境。此外，枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、酮酸钙等也有结合磷的作用，但由于疗效不如前两者及有不良反应的出现，限制了其临床应用。

除了含钙磷结合剂具有增加高钙血症的风险外，活性维生素D及其类似物治疗亦易导致高钙血症。一项随机、安慰剂对照、双盲平行干预的研究，纳人52例CKD患者（包括非血液透析及血液透析患者），每周给予骨化三醇治疗8周的结果发现，骨化三醇导致血钙明显升高。

目前仍没有明确的证据指出可摄人元素钙的安全上限剂量。一项横断面研究通过电子束CT评价小儿和青年人的血管钙化，发现钙化组患者的钙磷乘积和含钙磷结合剂处方量明显偏高。在钙化组患者中，磷结合剂中元素钙的平均处方量为6.456g/d，而无钙化组为3.325g/d。

另一项横断面研究评价了血管钙化（通过超声进行测定）的危险因素，多因素分析发现元素钙的摄人量是钙化的危险因素。

一项前瞻随机对照研究对200例透析患者使用盐酸司维拉姆与含钙磷结合剂进行了对比，结果发现在含钙磷结合剂治疗组高钙血症发生率更高，在有血管钙化的患者中应用含钙磷结合剂治疗者主动脉和冠状动脉钙化程度加重，而在司维拉姆治疗组没有进展。

在含钙磷结合剂治疗组醋酸钙的平均剂量为4.6g/d（相当于元素钙1183tng/d），碳酸钙平均剂量为3.9g/d（相当于元素钙1560mg/d）。

Malberti11801分析发现，在随机对照试验中，用于透析患者降磷的含钙磷结合剂用量常常较大，其元素钙含量平均为1.2~2.3g/d，常导致高韩血症。

基于上述结果，K/D0QI专家组建议，为了预防钙负荷超标，建议每天从含钙的磷结合剂中摄人元素钙不超过1500mg，饮食及含钙磷结合剂总共摄入的元素钙应 2000mg；对于没有接受活性维生素D及其类似物治疗或者低钙血症正在接受拟钙剂治疗的患者，其钙的摄入量可稍高。

包括饮食、含钙磷结合剂和透析液在内的总钙摄人，应符合推荐的成人每日钙摄人量标准（1000-1500mg），假设大多数透析患者由于限制饮食中磷的摄人，导致每日摄人的元素钙只有500mg，则有500~1000mg的元素钙应该从含钙磷结合剂中得到。

然而K/DOQI工作组认识到控制血磷水平是极其重要的，如果严格拘泥于每日的钙摄人量，控制血磷的目标就很难通过含钙的磷结合剂来实现基于这一观点和以上资料，且目前尚无更新的有关摄人含钙磷结合剂剂量安全上限的研究数据，所以仍遵循K/DOQI工作组建议，即含钙的磷结合剂和饮食中提供的总钙量不应超过2000mg/d。

需要注意的是，这一建议并没有充分的循证医学证据，因此临床医生需要将治疗个体化，综合考虑费用、其他心血管病的危险因素以及患者对含钙磷结合剂的耐受性等因素。

目前建议含钙磷结合剂的用法：从小剂量开始，逐渐加量，元素钙总量一般不超过1500mg/d，分2~3次口服，直到血磷降至目标水平或出现高钙血症。而含钙磷结合剂在餐中服用可结合饮食中的磷、减少游离钙吸收，因此在用于降磷治疗时需在餐中服用。

相反，如果在两餐之间服用含钙磷结合剂，则只能结合肠道分泌的磷，导致更大程度钙的吸收。另外，需密切监测使用含钙磷结合剂患者的血钙水平，对于透析患者，还因其透析液中钙离子浓度是变化的，可能影响含钙磷结合剂的作用。

所以，在使用含钙磷结合剂的过程中，需密切监测血钙水平，同时应监测血磷及iPTH水平，以便调整药物剂量。

非含钙磷结合剂

目前常用的非含钙磷结合剂主要包括司维拉姆（盐酸司维拉姆及碳酸司维拉姆）及碳酸，见表5。

1.用药指征

我国上市的非含钙磷结合剂的安全性及有效性数据目前仅来自于透析患者，因此推荐仅在CKD5D期患者中使用。现有的证据提示非含钙磷结合剂在某些方面可避免含钙磷结合剂的不良反应，因此，当患者禁忌使用含钙磷结合剂，或需要限制含钙磷结合剂剂量时，建议非含钙磷结合剂应作为降磷治疗的药物选择：

（1）CKD5D期患者伴高磷血症患者，血清校正钙 2.5mmol/L时，建议选择非含钙磷结合剂降磷治疗；

（2）CKD 5D期伴患者高磷血症，血清校正钙 2.5mmol/L时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂；

（3）CKD 5D期患者伴高磷血症，同时伴血管钙化，和（或）iPTH持续降低（低于正常上限的2倍），和（或）低转运骨病，建议选择非含钙磷结合剂进行降磷治疗。

依据

对患者预后的影响两项系统回顾及Meta分析结果均提示，司维拉姆、碳酸镧与含钙磷结合剂具有一定的降磷效果，但其影响患者临床终点事件效果的报道并不一致。上述Meta分析结果提示，与含钙磷结合剂相比，司维拉姆没有显著降低患者全因死亡率。

另外，DC0R研究是目前最大的一项以死亡为研究终点的多中心随机平行对照研究，共1068例患者完成研究，平均随访20月。

结果显示，司维拉姆组与含钙磷结合剂组全因死亡率、心血管疾病相关死亡率及感染相关死亡率均没有差异，仅英65岁年龄组司维拉姆治疗组的全因死亡率低于含钙磷结合剂组。

近期一项随机对照非盲法的研究（212例CKD3~4期患者，观察36个月）则表明，司维拉姆治疗组患者全因死亡率明显低于碳酸钙组。

另一项RCT研究（466例新入血透患者，观察24个月）结果也提示，司维拉姆治疗组患者心血管疾病死亡率和全因死亡率均明显低于碳酸钙治疗组。最新发表的一项Meta分析提示，与含钙磷结合剂相比，非含钙磷结合剂（包括了司维拉姆及碳酸镧）明显降低了患者的全因死亡率。

但来自法国的ARN0S研究（1347例患者队列研究，进行42个月的前瞻性生存分析）显示，碳酸钙的使用与死亡率降低相关，而使用司维拉姆反而与死亡率增加相关。

一项回顾性研究（包括1354例透析患者）比较碳酸镧与标准治疗（大多接受含钙制剂治疗）对患者全因死亡的影响，结果提示，与标准治疗相比，碳酸镧没有降低全因死亡率，仅在年龄 65岁的碳酸镧治疗组全因死亡率低于含钙磷结合剂组。

一项来自欧洲的大型前瞻性队列研究（COSMOS研究，包括了6297例血液透析患者，随访3年）的结果提示，与未使用磷结合剂组相比，无论是单独使用含钙制剂、司维拉姆、碳酸镧还是联合使用其中任意两种磷结合剂，均显著降低患者的全因死亡率。

因此，目前有部分证据提示司维拉姆或碳酸镧能够较好地改善患者的终点预后。对血清生化指标的影响比较性研究均证实，司维拉姆、碳酸镧与含钙磷结合剂有相当的降磷能力，但对血钙及PTH等指标的影响往往存在差异。

（1）对血钙的影响：两项系统性回顾及Meta分析研究，纳人的患者包括了非透析CKD患者、PD患者及HD患者，结果提示，相比含钙制剂，司维拉姆及碳酸镧均可以明显降低发生高钙血症的风险。

近期两项RCT研究也提示，无论是非透析患者还是透析患者，司维拉姆治疗组血钙水平较治疗前降低，而碳酸钙组较治疗前升高。

碳酸镧与碳酸钙的对照研究也提示，治疗后，碳酸钙组平均血钙水平高于碳酸镧组，且碳酸钙组高钙血症的发生率明显高于碳酸镧组。因此，当患者有高磷血症同时伴高钙血症时，不推荐使用含钙磷结合剂，应使用非含钙磷结合剂。

（2）对PTH的影响：目前的结果并不完全一致。早期随机对照研究发现，在含钙制剂组较多患者出现iPTH水平低于150pg/ml，而司维拉姆组发生率低。

含钙制剂的治疗常导致iPTH水平的下降，而司维拉姆组iPTH较稳定，或反而上升。一项RCT研究（800例HD患者，治疗20周）发现，接受碳酸镧治疗的患者iPTH较治疗前有明显升高，而碳酸钙治疗组iPTH水平明显降低，平均水平均 150pg/ml。

对72例腹膜透析患者的前瞻性随机对照研究发现，碳酸镧组iPTH水平无明显改变，但碳酸钙治疗组iPTH明显降低。另一项RCT研究（259例MHD患者，治疗8周）发现，碳酸镧组iPTH水平无明显变化，而碳酸钙组iPTH明显降低。

然而近期的两项研究与上述结果不一致。一项包含212例非透析患者的RCT研究提示，含钙制剂组iPTH水平治疗后较治疗前有明显升高，而司维拉姆组无变化。

另一项RCT研究也以司维拉姆与含钙制剂比较，结果提示含钙制剂及司维拉姆均不影响患者iPTH水平。比较研究提供的患者基线血磷水平及含钙磷结合剂使用的最终剂量，DiIorio等研究中含钙磷结合剂组患者的基线血磷水平是4.87mg/dl，碳酸钙平均剂量约2950mg/d。

而Chertow等_研究中患者基线血磷水平达到7.4mg/dl，碳酸钙平均剂量约3900mg/d。因此在降磷治疗时，若含钙磷结合剂达到一定剂量可明

（1）显降低PTH，非含钙磷结合剂对PTH无抑制作用。

由于iPTH持续低于150pg/ml往往提示患者低转运骨病的存在，此时摄入更多的含钙磷结合剂可能造成iPTH的进一步下降，因此建议限制含钙磷结合剂使用，选用非含钙磷结合剂降磷治疗。

对血管钙化的影响高磷血症可能通过多种机制促进血管钙化的发生和发展_。那么，是否降磷治疗能改善或抑制血管钙化的发生？

Block等将148例非透析CKD患者随机分为安慰剂组、醋酸钙、司维拉姆及碳酸镧治疗组，治疗9个月后，治疗组的血磷水平低于安慰剂组，基线无血管钙化的患者，无新发血管钙化出现。

但在有血管钙化的患者中，磷结合剂治疗组患者冠状动脉钙化及腹主动脉钙化程度较安慰剂组明显升高，这一作用大多出现在醋酸钙治疗的患者。一些比较性研究针对不同磷结合剂对血管钙化的影响进行了观察。

碳酸镧对人血管钙化影响的研究相对较少。一项小样本随机对照研究（30例MHD患者，治疗18个月）的结果提示，碳酸镧治疗组主动脉钙化进展程度明显低于碳酸钙治疗组。

另一项随机对照研究（开放标签，13例患者）的结果提示，碳酸镧组患者的CAC评分较基线时降低，而对照组较基线升高。

因此，碳酸镧可能与减轻动脉钙化有关。部分比较性研究证实，司维拉姆较含钙制剂能明显延缓血管钙化的进展。一项RCT研究（90例非透析CKD患者，治疗2年）的结果提示，低磷饮食组以及低磷饮食+碳酸钙组总的钙化积分较基线均有明显升高，而低磷饮食+司维拉姆组钙化积分无明显改变。

另一项RCT研究（212例非透析CKD3~4期患者，2年治疗）的结果提示，与碳酸钙相比，司维拉姆治疗使更多有冠状动脉钙化的患者钙化程度减轻，新发冠状动脉钙化的比例也明显减少对血液透析患者的RCT研究也提示，与含钙磷结合剂相比，司维拉姆能延缓血管钙化的进展。然而也有不一致的报道。

研究（101例MHD患者，71例患者完成RCT研究，治疗1年）发现，司维拉姆组与醋酸钙组在CAC进展的绝对和相对变化上无差异。研究中以透析液钙浓度不同做了亚组分析，仍没有发现CAC进展的组间差异。

KDIG0工作组认为，该研究为小样本，在大多数患者中使用了1.75mmol/L钙浓度的透析液，且那些基于骨活检的结果，其研究过程中有多种治疗干预，均影响该研究结论。

CARE-2研究例血磷 5.5mg/dl、LDL-C 80mg/dl及冠状动脉钙化积分（CACS）在30~7000U的HD患者，RCT研究，治疗12个月]的结果提示，两组间冠状动脉钙化进展没有差异，两组中CAC上升 15%的患者比例也无差异。

两组失访率分别达30%及43%，但研究做了多种敏感度分析，KDIG0工作组认为其结果仍然有说服力，出现与其他“治疗达标”研究不同的结果，可能因为CARE-2研究的人群存在更多的心血管危险因素。

总之，非含钙磷结合剂延缓血管钙化是否影响患者预后，目前的研究尚不能回答这个问题。基于现有的研究结果，我们认为：对有持续高磷伴血管钙化的患者，建议限制含钙磷结合剂使用，选用非含钙磷结合剂降磷治疗。

对骨形态的影响骨营养不良是慢性肾衰竭患者常见的并发症，与磷、钙、PTH的代谢异常密切相关。比较性研究也就磷结合剂对骨形态学的影响做了分析。

一项随机开放对照研究纳人119例血液透析患者，开始前两组患者的血钙、血磷和iPTH都得到很好控制，其中68例患者在治疗前后均进行了骨活检，结果显示司维拉姆组骨样组织形成较治疗前明显增加，骨小梁结构明显改善。

治疗结束时，司维拉姆组3例患者（9%）转为低转运骨病，碳酸钙组9例患者（26%）转为低转运骨病。提示与司维拉姆相比，使用碳酸钙更容易出现低转运骨病。

Shigematsu等对15例血液透析患者3年的非对照研究发现，给予碳酸镧治疗1年后2例无动力性骨病患者骨形成、骨吸收、骨量及骨矿化指标得到明显改善，并维持3年。使用碳酸钙也较碳酸镧容易出现低转运骨病。

一项多中心随机对照研究（63例透析患者获得配对骨活检结果，1年治疗结束时）结果提示，碳酸镧组仅有1例患者（4%）发展为无动力性骨病，而碳酸钙组有6例患者（26%）发展为无动力骨病。碳酸镧治疗使骨营养不良的患者数量减少，而含钙磷结合剂治疗反而使骨营养不良的发生增加。对同一组资料的骨组织学分析发现，碳酸镧对骨细胞功能及活性有更好的作用。

在少数提供了最终药物使用剂量的临床研究中，含钙磷结合剂的使用量往往较高，有研究中最高含钙磷结合剂量达到9000mg/d。而有研究发现，对无动力性骨病或骨形成低的患者给予过多的含钙磷结合剂，可能与动脉钙化的发生相关。因此对无动力骨病的患者，建议限制钙剂使用，选用非含钙磷结合剂降磷治疗。

2.用药方法及注意事项

（1）建议非含钙磷结合剂使用时应随餐服用。可根据每餐饮食摄入含磷食物的置不同，调整每餐药物剂量。

（2）建议非含钙磷结合剂初始使用时应从小剂量开始，初始用量根据血磷水平决定。剂量滴定期应每1~2周监测1次血磷及血钙，直到钙磷水平稳定后，再按常规监测。根据血磷水平调整药物剂量，使血磷维持在目标范围。

依据

司维拉姆：在我国所使用的是碳酸司维拉姆（Renvela）。碳酸司维拉姆与盐酸司维拉姆具有同样药效学，由于以碳酸作为缓冲剂，相比盐酸司维拉姆可使其血清碳酸氢根浓度明显升高，避免了盐酸司维拉姆可能引起的代谢性酸中毒。

碳酸司维拉姆的单片剂量为800mg。一项碳酸司维拉姆的3期临床试验中的使用方法是，碳酸司维拉姆起始剂量为4.8g/d，最大剂量用到12g/d，平均的最终剂量为5.5g/d。

以每两周的速度做剂量滴定，每次滴定剂量为2.4g/d（800mg，每日3次）。没有观察到严重不良事件，常见的不良反应包括轻到中度的胃肠道不良反应。推荐的初始剂量见表6。

碳酸镧：碳酸镧是近期于我国上市使用的一种非含钙磷结合剂。碳酸镧单片剂量有250mg、500mg、750mg及1000mg4种规格。该药在我国大陆及台湾地区均进行了Ⅲ期临床试验。

在大陆的一项多中心随机双盲研究的药物起始剂量为1500mg/d，血液透析患者为每周剂量滴定，腹膜透析患者为每2周剂量滴定，最大剂量为3000mg/d，平均药物剂量为2000mg/d。不良反应多发生在剂量滴定期，以胃肠道不良反应多见。

中国台湾地区的研究碳酸镧起始剂量为750mg/d，每周剂量滴定，滴定期4周，最小剂量为375mg/d，最大剂量为3000mg/d。患者对药物耐受性好。

一项来自日本的研究，256例患者分别接受375mg/d、750mg/d、1500mg/d、2250mg/d及3000mg/d和安慰剂对照，研究发现，第1周治疗结束时，所有剂量的碳酸镧均能使血磷明显降低，2250mg/d的剂量降磷水平与3mg/d相当，且2250mg/d组患者血磷达标率最高，大多数患者在用药剂量为2250mg/d时可达到最大效果。

药物相关不良事件也是剂量依赖的，在1500mg/dM2250mg/d组不良事件发生率与安慰剂组相当，而3000mg/d组不良事件发生率明显升高结合临床试验研究方案中患者基线磷水平，及所用初始剂量的效果，我们推荐的碳酸镧初始剂量见表7。

对两种药物进行的随机交叉试验结果提示，司维拉姆与碳酸镧具有同等的降磷作用，药物相关的不良反应发生率相当。

因此，在使用非含钙磷结合剂时，如因各种原因不能继续使用某种药物，可换用同类型的另一种药物。使用时应注意药物的适用人群及药物不良反应，避免在药物禁忌人群中使用，同时注意药物所影响指标的监测。

含铝磷结合剂

CKD3~5D期的患者，如果患者血磷水平持续 2.26mmol/L，可考虑短期（最多4周）使用含铝磷结合剂。为避免铝中毒，禁止反复长期使用含铝磷结合剂。

依据

含铝磷结合剂是高效的磷结合剂，含1000mg元素铝的磷结合剂可结合食物中200mg的磷。但巳有大量研究证明，长期使用含铝磷结合剂可导致铝在骨骼、神经系统沉积，有诱发骨病和神经毒性的潜在铝中毒危险。

2009年KDIG0也明确提出，现在有众多非含铝磷结合剂药物可以使用，目前没有证据能确定一个安全的铝剂量，所以应避免长期使用含铝磷结合剂。

如果患者血清磷水平持续 2.26mmol/L，或血磷 2.26mmol/L需快速降磷以开始活性维生素D及其类似物治疗时，才考虑短期使用含铝磷结合剂。K/DOQI指南1171建议当血磷 2.26mmol/L时，可短时间使用含铝磷结合剂，疗程为2~4周。

第二节继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗

一、慢性肾脏病患者全段甲状旁腺激素的目标值

继发性甲状旁腺功能亢进症（SPHT）是CKD患者常见的严重并发症之一。CKD患者出现甲状旁腺激素分泌增加，可进一步引起钙磷代谢紊乱；促进骨转运，骨纤维化和矿化，可形成纤维性骨炎；血管及软组织出现钙化；增加CKD患者的心血管死亡率和全因死亡率。

一项基于USRDS数据纳人14829例血透患者的回顾性研究（随访3年）的结果显示，iPTH水平与心血管事件和死亡率相关，当iPTH水平大于480pg/ml时，心血管事件和全因死亡风险明显增加。对2097例原发性甲状旁腺功能亢进症患者随访7338人年的结果也显示，iPTH水平是未经治疗的患者全因死亡的唯一危险因子。

一项对663例普通老年人群随访期长达7.8年的研究显示，iPTH浓度增高和全因死亡风险增加相关，主要原因是致命的心血管事件针对非CKD患者的流行病学和基础研究也证实，iPTH升高除了会影响个体的内皮功能，还可增加左室质量、升高血压以及增加心血管死亡率不论有无基础心脏疾病，多项研究均发现iPTH升高与发生心力衰竭、心血管死亡或全因死亡增加相关。

因此，需要充分重视PTH升高对CKD患者产生的不良后果。但是对于CKD患者，并不是PTH越低越好。CKD患者PTH增加是机体的适应性反应，如果治疗导致甲状旁腺过度抑制，则可能出现骨转运功能下降或无动力性骨病，同时不仅不能提高生存率，有研究报道还可能增加死亡风险。

一项纳人106760例血透患者的8年随访研究发现，过低或过高的iPTH水平（iPTH 100pg/ml和iPTH3=800pg/ml）都与高钙血症相关。2012年发表的基于肾脏早期评估计划（KEEP）队列的研究，对10823例CKD患者[eGFR 60ml?min-1-（1.73m2）-1]随访25794患者年，根据iPTH水平将患者分为5组，高iPTH和低iPTH组患者的死亡率和新发ESRD均较高，iPTH为41~59ng/L组，上述指标最低。因此，确定CKD患者合适PTH的目标水平非常重要。

目前，如何确定不同分期CKD患者理想的PTH目标值还非常困难。K/DOQI指南将PTH作为高转运性骨病和低转运性骨病的预测指标，因此根据不同CKD分期确定PTH的目标值，例如将CKD5期患者iPTH目标确定150~300pg/ml 7 0而2009年发表的KDIGO指南，则根据iPTH水平与患者临床终点事件（死亡率、心血管原因死亡和骨折）的关系来确定iPTH目标值，将CKD5期患者iPTH的目标值确定为参考值上限的2~9倍。

由于缺乏大样本长期随访治疗SPHT的研究资料，目前有关CKD患者PTH水平与临床事件关系方面的研究还不足以确定最佳PTH目标值。

此外由于PTH检测方式的不同，不同人群之间存在较大生物学活性的变化，以及未测量的PTH片段作用的不确定性等因素，也导致确定理想的PTH目标值更为困难。

第二代PTH检测方法使用双抗体免疫夹心放免检测法检测iPTH（intactPTH），但除了检测1~84PTH外，还测出大量7~84PTH第3代放射免疫法主要检测有生物活性的1~84PTH（wholePTH或bioactivePTH），但该方法还没有广泛用于临床，且还需要进一步标准化。目前绝大多数的临床研究数据均基于第2代的检测方法，因此，本共识仍然推荐第2代检测方法作为PTH水平（iPTH）的检测方法。

（-）CKD3-5期非透析患者iPTH目标值

在CKD3~5期非透析患者中最佳的iPTH水平目前尚不清楚。需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估。

依据

一项对157例CKD患者的对照研究发现，当eGFR低于60ml?min-1?（1.73m2）-1时，PTH水平开始升高，并会逐步出现骨病。一项对1800例CKD3~5期非透析患者横断面研究显示，eGFR 30ml?min1?（1.73m2）时有60%的CKD患者iPTH升高。

另外一项纳入2646例非透析CKD患者的横断面研究也提示，CKD3期患者尽管钙磷还处于正常范围，iPTH已经开始升高，并且eGFR越低，iPTH升高越明显。但是对于CKD3~5期的患者，iPTH水平升高为适应性过程还是病理过程，目前尚没有很好的办法进行区别。

基于KEEP的队列随访研究，对CKD3~5期患者，采用双位点化学发光ELISA检测iPTH（正常参考范围：12~65ng/L），结果发现iPTH介于41~59ng/L之间的患者死亡率最低，而iPTH轻度升高（59~80ng/L）组患者死亡风险也会明显增高1.52，95%C/（1.04，2.22）]12201o本研究没有对不同CKD分期进行区分，尚无法据此确定iPTH的目标值。

因此，CKD3~5期非透析患者中最佳的iPTH水平目前尚不清楚。KDIG0指南建议，如果CKD患者血iPTH水平超过目标值后首先应评估是否存在高磷血症、低钙血症及维生素D缺乏，优先考虑控制血磷和血钙失衡。

我国的资料显示，有较高比例的CKD3~5期患者出现明显iPTH升高和钙磷代谢紊乱。前述的基于原发性甲状旁腺功能亢进症患者、非CKD老年人、接受冠状动脉造影术患者以及CKD3~5期患者的研究均表明，iPTH轻度升高甚至正常偏高的范围与其全因死亡和（或）心血管死亡的风险增加相关，提示我们需要早期监测CKD患者的iPTH水平，并动态观察，需要充分重视CKD患者iPTH轻度升高的临床意义。

（二）CKD5D期患者iPTH目标值

建议CKD5D期患者的iPTH水平应维持于正常值上限的2~9倍。

依据

对于CKD5D期患者，K/D0QI指南将PTH作为肾性骨病的预测指标，将iPTH目标值确定为150~300pg/mlo但对36例CKD3~4期患者及96例CKD5期患者进行骨组织学改变与iPTH对比的研究发现，当iPTH水平 150pg/ml时对低转运性骨病的诊断敏感性为50%，特异性为85%，仅有83%的阳性预测值。

当iPTH水平 300pg/ml时对高转运性骨病的诊断敏感性为69%，特异性为75%，仅有62%的阳性预测值，iPTH水平对骨病类型的预测价值有限另外一项研究纳人97例HD患者，以iPTH150~300pg/ml为治疗的目标值，随访1年，治疗前后进行骨活检，结果发现iPTH治疗达标组有88%为低转运骨病，iPTH 150pg/ml对低转运骨病的阳性预测值为83%，iPTH 300pg/ml对高转运性骨病的阳性预测值为62%。

另一项对43例HD患者骨活检研究也表明，iPTH介于150~300pg/ml之间的患者有75%表现为无动力骨病。同样，表现为无动力性骨病的腹透患者，其iPTH水平并不低下。

所以K/D0QI指南建议的150~300pg/ml的iPTH目标值，并不能很好地预测CKD5D期患者的骨组织学改变。

多项研究均发现，iPTH水平增高与CKD5D期患者的死亡风险和骨折风险增加相关，基于这种相关性来确定iPTH的目标值有更重要的临床意义。在iPTH与骨折的相关性研究中发现，过高和过低的iPTH水平均导致骨折风险增加。

D0PPS研究发现，当iPTH水平大于900pg/ml时新发骨折风险明显增加。一项纳人1272例血透患者、随访4039患者年的研究发现，低iPTH水平的患者股骨骨折和死亡的风险均高于高iPTH组。

一项研究比较了29例存在股骨骨折及56例无骨折的HD患者，骨折组比非骨折组iPTH水平明显降低；并且在骨折的HD患者中，iPTH 100pg/ml组从骨折到死亡的时间明显短于iPTH 100pg/ml的骨折患者（17d比280d，P 0.02）12271o因此过高或过低的iPTH水平均对骨骼存在不利影响，容易导致骨折发生。

iPTH水平还与透析患者的死亡风险存在相关性，表现为U型曲线。iPTH无论过高或过低均使死亡风险增加，但不同研究中其范围各不相同。

法国ARN0S队列研究对1348例HD患者进行平均42个月的随访，发现经过年龄、性别、糖尿病和透析龄校正后，基础iPTH 50pg/ml的患者较 50pg/ml的患者死亡风险更高1.4，95%C/（1.07，1.8），P=0.006]尽管2011年发表的一项Meta分析没有发现PTH每增加100pg/ml会显著增加CKD患者的全因死亡和心血管死亡风险。

但发表的大量关于透析患者的文献均表明，明显升高的iPTH水平与这些患者死亡率增加相关。纳人25588例HD患者的D0PPS研究发现，当iPTH 600pg/ml时死亡风险明显增加，而当iPTH水平控制在101~300pg/ml时死亡风险降到最。

欧洲的一项包含7970例HD患者的队列研究提示，iPTH低于75pg/ml时其潜在死亡风险增加50%，而高于600pg/ml时死亡风险增加2倍CORES研究12281对拉丁美洲16173例HD患者的iPTH水平与死亡风险进行相关分析，发现iPTH低于150pg/ml和高于500pg/ml时全因死亡率和心血管死亡率均增加，尤其当iPTH低于50pg/ml和高于800pg/ml时更为明显。

但是特别要指出的是，该研究中iPTH 300pg/ml时，患者心血管死亡的风险就已经明显增加[HR:1.42，95%C/（1.06，1.91），P 0.05]。

其中参加该研究的所有中心均使用了相同的iPTH检测试剂盒以避免检测方法偏倚12281。其他一些较大样本所研究报道的有关增加CKD患者全因死亡风险的iPTH水平分别为 400pg/ml （参考上限值为42.4pg/ml）、 480pg/ml （参考上限值为50.9pg/ml）、 500pg/ml（参考上限值为53pg/ml）、 511pg/ml （参考上限值为54.2pg/ml）和 600pg/ml （参考上限值为63.6pg/ml）。

上述差异可能与检测方法不同及检测时间有关，大多数试验未提供检测试剂盒的详情，但可以看出高死亡风险的iPTH水平大致在正常上限的10倍左右。综合目前观察性研究结果表明，iPTH水平低于2倍或高于9倍正常范围上限时，患者的死亡风险上升，见表8。

Tangri等-对英国肾脏登记（UKRR）的资料行回顾性研究，分析了7076例患者（HD4947例，PD2129例），23%~26%的患者iPTH达到150~300pg/ml的目标值，但分析发现完全达到目标值的患者与未达标患者相比死亡率无显著差异，也没有发现这些患者死亡率增加的iPTH界值。

由于目前尚缺乏高质量RCT研究来确定CKD患者iPTH的靶目标值，亦无RCT研究证实观察到的临床结局与所测量的生物指标（iPTH等）改变之间的关系是否为因果关系。

一项关于357例HD和158例PD患者的回顾性研究发现，存在高血钙、高血磷及低iPTH的患者较正常血磷、血钙及高iPTH患者死亡风险增加，且这些结果还受到透析持续时间的影响。

因此iPTH水平达标的同时也影响了血钙、血磷及其他激素水平，很难评价治疗所获得的益处是否完全基于iPTH水平的改变，应综合考虑各生物学指标之间的相互影响。

iPTH水平还与血管钙化密切相关，iPTH水平增高或降低均可导致血管钙化的发生。一项纳入237例HD和PD患者的10年回顾性研究发现，与基线水平相比，当iPTH水平大于300pg/ml时主动脉钙化加重。

而另一项关于94例HD患者（iPTH均 300pg/ml）的研究发现，持续低iPTH（第1年iPTH持续小于150pg/ml）也与血管钙化及死亡相关iPTH水平与营养状况也存在相关性。2011年欧洲HD患者的研究提示，当iPTH水平低于75pg/ml时，其血清白蛋白水平较低―。

CORES研究也发现，iPTH水平低于50pg/ml组较其他组血清白蛋白水平更低。因此，过低的iPTH水平同时可能存在营养不良的风险。

由于iPTH的不同试剂盒正常参考的范围不同，也导致实测值存在差异。有试验专门针对试剂盒间的变异做了对比，对190例血透患者和不存在维生素D缺乏的240例健康者分别使用10种试剂盒进行检测后发现，以对照组作为正常参照时，以正常范围上限的2~9倍作为目标，所有试剂盒检测出的CKD5D期患者的iPTH达标的吻合度更佳。因此KDIGO基于不同iPTH检测方法的正常范围划定参照标准，而不对具体数值进行推荐。

由于目前在KDIG0指南的基础上，没有能够改变CKD5D期患者iPTH目标值的更强有力的证据，综合考虑iPTH与骨组织学改变、全因死亡和心血管死亡风险、血管钙化以及营养状况等指标的相关性，结合检测方法之间的变异，本共识仍然采用KDIGO指南?建议：CKD5D期患者控制iPTH水平于正常值上限2?9倍范围。

二、继发性甲状旁腺功能亢进的治疗

CKD患者SHPT的治疗，可以先控制髙磷血症以及维持血钙水平达标。如前所述，一些控制血磷和血钙的措施会降低CKD患者的PTH水平。通过控制血磷和血钙后，如果iPTH仍然没有达到目标值，则可以采用活性维生素D及其类似物以及拟钙剂等药物治疗，iPTH严重升高且不能通过上述措施控制者，需要采用甲状旁腺手术治疗。CKD患者高iPTH的治疗流程，见图3。

（-）控制高磷血症，维持血钙水平达标

（二）合理使用活性维生素D及其类似物

活性维生素D及其类似物是目前治疗SHPT的常用药物，近年来已有多项研究表明使用活性甲状旁腺切除注，维生素D及其类似物治疗能改善CKD患者维生素D缺乏、纠正SHPT，并能降低患者死亡率、改善患者预后。

但是，活性维生素D及其类似物又会升高血钙、血磷水平，所以使用时要注意监测血钙、血磷等指标。目前治疗CKD患者SHPT常用的活性维生素D及其类似物有以下几种：骨化三醇[1，25（OH）2D3]、阿法骨化醇[25（OH）D3]）、帕立骨化醇、度骨化醇、氟骨化醇以及马沙骨化醇等。

1.用药指征

（1）CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏。在积极控制可调节因素如高血磷、低血钙和维生素D缺乏的基础上，如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗。

（2）CKD5D期患者，如果iPTH水平升高超过目标值，建议使用活性维生素D及其类似物治疗。如果iPTH在目标范围内快速增加或者降低，应开始或调整活性维生素D治疗，以避免iPTH超出目标沿围。

依据

肾脏是体内合成1，25（OH）2D3的主要场所，CKD患者普遍存在活性维生素D不足（血25（011）0水平 30ng/ml）和SHPT。一些研究结果显示，活性维生素D治疗能够从多个方面为CKD患者带来益处。

一项前瞻性随访观察研究（1418例非透析CKD患者，平均随访1.9年）发现，口服骨化三醇治疗与降低死亡风险和延缓肾功能进展相关，在随访0.5、1、2年时骨化三醇组的iPTH水平逐渐下降。

Cheng等的Meta分析（9项研究，832例患者）表明，帕立骨化醇能够有效地抑制CKD2~5期患者的iPTH并降低蛋白尿。一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照研究（76例维持性血液透析患者，随访观察5年）发现，与安慰剂比较，骨化三醇能明显降低iPTH水平多项大样本回顾性研究分析均提示，使用骨化三醇及其类似物的CKD患者较未使用者有更低的全因死亡率及心血管死亡率。

近期一项系统性回顾和Meta分析（14项临床观察研究，194932例CKD患者）结果显示，1，25（OH）2D3和维生素D类似物治疗能改善SHPT，降低全因死亡率。

其中有6项研究评价了骨化三醇及其类似物治疗与心血管疾病死亡率之间的关系，发现骨化三醇及其类似物治疗能降低心血管死亡率。新近发表的两项Meta分析显示，帕立骨化醇能够有效地抑制CKD2~5期患者的iPTH并降低蛋白尿，在糖尿病肾病患者中更显著。

有研究还发现，与骨化三醇比较，帕立骨化醇在有效降低CKD患者iPTH的同时，持续高钙和（或）高钙磷乘积血症的发生率更低。

另外有研究表明，对于血透患者的SHPT（iPTH 32pmol/L），阿法骨化醇（6.9pg/W）能有效地降低iPTH水平。同时，阿法骨化醇的治疗能降低血透患者的全因死亡和心血管死亡。对于透析前的CKD患者，阿法骨化醇（0.25~0.5pg/d）可降低心血管事件发生率。

故活性维生素D及其类似物治疗能纠正维生素D缺乏、降低iPTH、降低尿蛋白和保护肾功能，并降低透析患者的死亡率。因此，对于CKD3-5D期的SHPT患者我们建议使用活性维生素D及其类似物治疗。

根据KDIG0工作组意见，CKD3~5期非透析患者，如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议给予活性维生素D及类似物治疗；CKD5D期患者即使iPTH水平在目标值范围，如果出现明显变化时应考虑开始或调整活性维生素D及其类似物剂量。

有研究发现，对CKD3?4期患者使用维生素D2、维生素仏可以改善SHPT。一项纳人46例早期CKD患者的双肓、随机、安慰剂对照研究结果发现，CKD2~3期患者使用大剂量维生素D3（每周50000U，持续12周，之后隔周50000U持续至第40周）1年后，患者的维生素D缺乏得以纠正，有继发性甲状旁腺功能亢进患者的iPTH水平较基线下降。

另有一项纳入55例维生素D缺乏的CKD3~4期患者的前瞻性、随机、单盲对照研究，结果发现维生素仏和维生素D类似物度骨化醇降低iPTH的能力相当，且维生素仏治疗可使患者维生素D水平明显升高，而度骨化醇组患者维生素D水平无改变。

另一项纳入80例CKD3~4期患者的随机对照研究比较了维生素匕和帕立骨化醇降低iPTH的程度，结果发现使用帕立骨化醇患者iPTH水平明显下降，维生素认组的iPTH水平虽然下降程度不明显，但却没有继续上升，表明维生素认可以抑制iPTH水平的升高。

并且每天补充100U维生素D2可升高血25（OH）D7JC平0.7ng/ml0考虑到肾脏是25（OH）D3羟化成1，25（OH）2D3的主要场所，在较严重的肾衰竭时这一作用会变弱或消失，但对于CKD早期患者，存在维生素D缺乏时，可以考虑使用维生素D2、D3治疗，治疗6个月若iPTH水平仍持续上升，再使用小剂量活性维生素D或其类似物治疗。

维生素D受体（VDR）活性降低普遍存在于CKD患者中，由于CKD-MBD存在维生素D的缺乏和VDR活性降低，从而导致血钙降低，同时因肾功能障碍磷排泄减少所致血磷升高，最终使iPTH升高。帕立骨化醇、度骨化醇均是一种选择性维生素D受体激动剂，对甲状旁腺亲和力高于肠道，因而对肠道吸收钙的影响更小。

2005年FDA已批准帕立骨化醇胶囊剂用于预防和治疗SHPT。Meta分析（包括9项RCT研究，共832例CKD2~5期患者）结果提示，与安慰剂相比，帕立骨化醇能明显降低CKD2~5期患者血清iPTH。

另一项前瞻性队列研究（纳人7731例患者）提示，帕立骨化醇、度骨化醇和骨化三醇降PTH的能力相似，且=组患者死亡率相似。也有研究认为帕立骨化醇对于血液透析患者有更好的影响，一项队列研究对29021例接受帕立骨化醇治疗的长期血透患者和38378例接受骨化三醇治疗的血透患者36个月的生存率作比较，结果显示，帕立骨化醇治疗组比骨化三醇治疗组生存率增加16%。

近期的基础和人体研究表明，VDR激动剂有独立于降PTH之外的影响死亡率的作用。一些观察性研究也支持新的VDR激动剂（帕立骨化醇和度骨化醇）比传统的骨化三醇有更好的治疗效果。

2.用药方法

（1）CKD3~5期非透析患者，建议首次使用活性维生素D及其类似物时从小剂量开始。

（2）CKD5D期患者，在目标值范围内iPTH有明显上升趋势者，建议开始使用小剂量活性维生素D及其类似物，如果iPTH超过目标值上限，建议可间断使用较大剂量的活性维生素D及其类似物治疗。

（3）建议根据iPTH、血钙、血磷水平对活性维生素D及其类似物进行剂置调整。

依据

既往的一些临床研究认为，间断脉冲式静脉给予骨化三醇效果优于口服给药。但其后的一些研究发现两种途径的疗效没有明显差别，例如一项随机对照研究比较了19例维持性血透患者静脉和口服骨化三醇在疗效和不良反应方面的差别（2ug tiw或每次血透后给予4pg，随访观察36周），结果发现口服和静脉骨化三醇治疗在纠正维生素D缺乏和降低iPTH水平方面没有差别，两者的高钙和高磷血症发生情况基本相同。

同样的，Levine等比较了16例血液透析患者使用静脉和口服骨化三醇（2jigiv或po）后其药代动力学的差别，结果发现，使用两种方法给药后48h内不同时间点骨化三醇的血药浓度和生物活性并没有明显差别，而且两种给药途径均能有效改善SHPT。故治疗慢性肾脏疾病的继发性甲状旁腺功能亢进，静脉和口服骨化三醇两种给药途径均可选择。

一项随机对照、双盲研究（30例CKD非透析患者，治疗8个月）发现，给予骨化三醇专0.5|xg/d治疗，患者的PTH水平下降，表明能抑制甲状旁腺功能亢进_。一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究（16例CKD3~4期患者）发现，骨化三醇0.25~0.5jjLg/d能够较好地控制SHFT。

针对MHD患者的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究（76例MHD患者，随访观察5年）也发现，与安慰剂比较，骨化三醇（0.25~0.5jxg/d）能降低iPTH水平。

Fukagawa等前瞻性随访观察骨化三醇（4ug，每周2次）治疗HD患者SHPT，12周后患者iPTH水平从基线的（1018.0±130.1）pg/ml下降至（415.8±78.3）pg/ml。

Levine等对18例维持性血液透析患者使用骨化三醇（2ug，tiw）24周后iPTH水平从（510±252）pg/ml下降到（153±88）pg/ml。

我国有学者_使用大剂量静脉骨化三醇治疗MHD患者SHPT（iPTH600~1000pg/ml，4ug/w；iPTH 1000pg/ml，6ug/w），8周后iPTH水平从基线的（1218±295）pg/ml下降到（437±152）pg/ml。

一项回顾性研究分析发现，儿童ESRD患者的钙质沉积与活性维生素D的剂量呈独立相关-。另一项对血透患者的回顾性分析也发现维生素D浓度与血管钙化的进展呈正相关。所以，有学者建议间断使用骨化三醇治疗的最大剂量最好不要超过7~8 ug/w。

帕立骨化醇可口服，也可静脉给药。FDA批准口服帕立骨化醇用于治疗SHPT。口服给药的初始剂量应根据基础iPTH水平而定，有两种给药方案：（1）每日1次给药：iPTH轻度升高时，初始剂量1ug，每日1次；iPTH明显升高时，初始剂量2ug，每日1次。

（2）每周3次给药:基础iPTH轻度升高，则初始剂量为2jjig，tiw;如基础iPTH中重度升高则初始剂量为4ug，tiw。

一般服药后间隔2 ~4周调整剂量。对针对CKD3、4期患者的3项前瞻性、随机、对照、双盲试验（共220例患者）进行再分析，发现每周3次（iPTH≤500pg/ml，2ug，tiw；iPTH 500pg/ml，4|i，g，tiw），和每日1次（iPTH≤500pg/ml，1ug，qd；iPTH 500pg/ml，2（Jig，qd）的帕立骨化醇治疗在临床疗效方面相似，同时对血钙磷水平的影响也无明显差异。静脉给药推荐的初始剂量是1次0.04?0.1|xg/kg，静脉弹丸式注射，根据iPTH水平每2~4周调整剂量。

3.使用注意事项：

建议使用活性维生素D及其类似物治疗前后定期监测患者血钙、血磷水平。

（1）CKD3?5期非透析患者，建议开始使用活性维生素D及其类似物后要监测血钙、血磷。开始使用的前3个月至少每月监测1次，以后每3个月1次。血iPTH水平监测在开始使用前6个月至少每3个月1次，以后每3个月1次；

（2）CKD5D期初始或大剂量使用活性维生素D及其类似物患者，建议第1个月至少每2周监测1次血钙、血磷水平，以后每个月1次。血iPTH水平每个月监测1次至少持续3个月，以后每3个月1次；

（3）如果iPTH水平低于正常上限的2倍，或出现高钙、高磷血症时，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。

依据

活性维生素D治疗可能会导致高钙、高磷血症的发生，尤其是高钙血症，而高血钙、高血磷的发生会导致或加重血管钙化。对于透析前期的CKD患者使用骨化三醇≤0.5ug/d治疗8个月后比较基线和终点的血钙、iPTH水平，结果发现与安慰剂组相比，骨化三醇组iPTH水平下降更多的同时，血钙水平也有所升高。其他多项研究均报道骨化三醇治疗过程中发生高钙血症和高磷血症。

对18例CAPD患者的前瞻性研究也有类似的发现，间断口服（3ug，tiw）和每日口服（0.75ug，qd）骨化三醇的高钙发生率和程度基本相同所以，鉴于活性维生素D及其类似物对血钙、血磷的影响，使用活性维生素D及其类似物治疗后监测血钙、血磷和PTH水平是必要的。

这里我们借鉴K/DOQI的监测建议，对于CKD3-5期非透析患者，开始使用活性维生素D及其类似物后要监测血钙、血磷，开始使用的前3个月至少每月1次，以后每3个月监测1次，如果出现高钙、高磷血症，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。

血PTH水平在开始使用前6个月至少每3个月监测1次，以后每3个月监测1次。对于CKD5D期开始使用或使用大剂量活性维生素D及其类似物患者，第1个月至少每半个月监测血钙、血磷水平，以后每个月1次，如果出现高钙、高磷血症，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。血PTH水平每个月监测1次至少持续3个月，以后每3个月1次。

与骨化三醇和阿法骨化醇相比，帕立骨化醇降低PTH的疗效与其相似。一项随机对照试验（66例血透合并SHPT患者）的结果显示，帕立骨化醇和骨化三醇两组治疗期间iPTH水平均无差异，两组中均有16.7%的患者发生过至少1次高钙血症帕立骨化醇的III期临床研究比较了帕立骨化醇的疗效和安全性。

这个研究中患者血磷没有明显改变，帕立骨化醇治疗组血钙虽较前有明显增高，但仍在正常范围内。安慰剂对照研究发现，帕立骨化醇治疗组高钙血症的发生率与安慰剂组差异无统计学意义。

但帕立骨化醇组平均血钙、血磷水平在治疗结束时均高于基线水平（差异无统计学意义）。因此，尽管有研究显示帕立骨化醇对血清钙磷水平影响小，但仍可能引起血钙及血磷的升高，治疗期间也应定期监测钙磷水平，可适当延长监测间期。

（三）拟钙剂的使用

拟钙剂（calcimimetic）是一种可以模拟钙作用于组织的制剂，通过变构激活人类器官组织中的钙敏感受体，从而增加细胞内钙并能减少PTH释放。该类药物不会增加肠道对钙、磷的吸收。

1.用药指征：

在使用传统治疗方法（纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性维生素D及其类似物治疗）无法将iPTH控制在目标范围时，建议CKD5D期患者可选择性使用拟钙剂。

依据

目前关于拟钙剂在非血液透析患者中使用的临床研究证据很少。仅有一项较大样本的对404例CKD3~4期患者的多中心随机、双盲、安慰剂对照研究_（111期临床试验）的结果提示，虽然拟钙剂西那卡塞可降低iPTH，但更容易出现低血钙（ 8.4mg/dl），且有升高血磷的风险6由于针对性研究有限，没有关于拟钙剂对非透析CKD患者预后影响的终点研究，我国也没有关于非透析患者使用拟钙剂的临床研究，因此，目前不建议拟钙剂在CKD非透析患者中应用。

对于腹膜透析患者应用拟钙剂的研究也较少一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究（包括HD与PD患者共395例，其中PD46例）的结果提示，每日一次西那卡塞可以快速、有效、安全地降低腹膜透析患者PTH、血钙、血磷和钙磷乘积。

大量关于拟钙剂使用对CKD患者生化指标、预后以及骨折等并发症影响的临床研究均来自血液透析患者。拟钙剂对血液透析患者生化指标的影响拟钙剂有肯定的降低PTH以及改善CKD患者其他矿物质骨代谢异常的血生化指标（包括血钙、血磷及钙磷乘积）的疗效。

Block等研究提示（RCT，741例血液透析患者，随访26周），与安慰剂组相比，西那卡塞组更容易达到研究终点（iPTH 250pg/ml）（43% 5%，P 0.001），且降低了钙磷乘积。

Moe等的一项RCT研究，包括1136例iPTH 300pg/ml的血液透析患者，以K/D0QI指南标准为目标值，与传统治疗方法（包括维生素D类似物、磷结合剂及口服钙剂）加安慰剂相比，传统治疗方法加西那卡塞组各项生化指标（iPTH、血钙、血磷）的达标率均较高。

2013年的一项Meta分析_包含了2012年之前的6项RCT（共2548例患者），使用K/D0QI关于CKD-MBD的血液生化目标值，对比了西那卡塞与传统治疗组的差别，结果提示西那卡塞组在iPTH、血钙、血磷以及钙磷乘积达标上均有明显的优势，iPTH及钙磷乘积同时达标方面也是如此，西那卡塞组低钙血症发生率相对较高，但仅为轻度到中度，提示与传统治疗组相比，西那卡塞可作为SHPT安全有效的治疗选择。

另外一项Meta分析|W|纳人了2012前的15项临床研究（共3387例透析患者），与对照组（大多为安慰剂组）比较，西那卡塞可有效降低iPTH、血钙及血磷水平，同时不增加患者全因死亡率及心血管不良事件，但低钙血症的发生率较高。因此，在传统治疗方法无法控制iPTH在目标范围且无低钙血症时，建议选用拟钙剂治疗。

MBD-5D研究（—项纳人1716例日本血液透析患者的队列研究）提示，骨化三醇联合西那卡塞比单独使用骨化三醇在控制SHPT方面更有优势（包括PTH的下降以及血钙、血磷的达标）。

一项研究（开放标签的RCT，纳人309例透析患者）结果提示，西那卡塞联合小剂量维生素D与单用维生素D相比，在SHPT控制上效果更佳。支持的研究还有例透析患者，部分回顾性研究）。

ACHIEVE研究（173例血液透析患者人组，RCT，以K/D0QI目标值为准）结果提示，西那卡塞组联合小剂量维生素D较动态调整维生素D组iPTH下降大于30%的比例或者iPTH达标率均较高。

有研究（前瞻性纵向研究，92例HD患者入组）提示从活性维生素D类似物改为西那卡塞联合活性维生素D类似物作为一线治疗，iPTH达标没有改善，但血磷指标获得改善3IMPACTSHPT研究（12个国家多中心RCT，272例HD患者入组）则提示，帕立骨化醇与西那卡塞相比在iPTH控制方面更优，且高钙血症发生率并不高。

前文中提到的证据表明，联合使用西那卡塞及维生素D可以增加MBD生化指标的达标率，并可能降低低钙血症发生的风险。因此在控制磷的基础上，如果iPTH无法控制在目标范围之内，单独使用西那卡塞或者维生素D效果仍然欠佳者，在无禁忌的条件下，可二者联合使用。

一般来说，当血清iPTH高于目标值，高磷血症经降磷治疗效果欠佳，且血钙 2.5mmol/L，建议单用拟钙剂；当血清iPTH高于目标值，血磷正常，血钙 2.5mmol/L，建议单用拟钙剂；

当血清iPTH高于目标范围，血磷、血钙均正常，建议选择拟钙剂或者联合活性维生素D及其类似物；单用拟钙剂效果欠隹，且不存在高磷血症或高钙血症时，可加用骨化三醇或其类似物，反之，单用活性维生素D效果欠佳，在无低钙血症时，可加用拟钙剂。

拟钙剂对血液透析患者预后的影响

Block等-发现，接受静脉维生素D治疗的19186例血液透析伴继发性甲旁亢患者中，5976例患者加用西那卡塞，随访26个月，发现西那卡塞组全因及心血管死亡率较低。而最近的EVOLVE研究12841得出了不同的结论。

该研究将3883例HD伴中到重度SHPT患者（中位iPTH为693pg/ml）随机分配到西那卡塞或安慰剂组，所有患者接受传统治疗包括磷结合剂和（或）维生素D]，随访64个月。

主要终点是死亡、心肌梗塞、以及由于不稳定心绞痛、心力衰竭或外周血管事件而导致的住院。结果显示，西那卡塞组及安慰剂组主要复合终点事件无明显差异。

西那卡塞组低钙血症及胃肠道不良事件发生率较高。提示西那卡塞并没有降低或减少中重度继发性甲旁亢血液透析患者的死亡风险或主要心血管事件。

虽然如此，但在很多基础研究中发现，西那卡塞除了通过PTH之外，还具有松弛血管?、降低血压和调节肾素等_-287]作用，可能是支持其取得心血管保护的依据。

拟钙剂对血液透析患者其他临床指标的影响

西那卡塞对其他临床指标的影响也有初步的报道:包括对骨密度的影响_，减少骨折[2891;降低促红素用量P901;联合小剂量维生素D可改善血液透析症状（包括肌肉骨关节症状，皮肤症状，记忆障碍，口渴等）；减少甲状旁腺切除率及心血管住院率。

综上，结合KDIG0指南，对于CKD5D期患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，在使用传统治疗方法（纠正低血钙，控制高血磷以及使用活性维生素D及其类似物治疗）无法将iPTH控制在目标范围时，建议选择性使用拟钙剂。

2.用药方法及注意事项

现有的临床研究都是从低剂量开始使用西那卡塞，欧美等国家的研究为30mgqd起始，日本及国内的研究（HI期）则以25mgqd起始。虽然西那卡塞药物浓度与iPTH水平呈负相关，且在较低剂量时效果可能欠佳，但基于其可能引起低钙及QT延长的风险，仍然建议从小剂量开始。

临床试验报道的增量间隔一般在2~4周；国内Ⅲ期临床试验的增量间隔为2周，但考虑到低钙的风险，增量的间隔应至少在3周以上。

由于该药物可以增加低钙血症的风险，参考药品说明中的注意事项，建议给药初期每周测定一次血钙，维持期可2周测定一次血钙。

西那卡塞的不良反应主要是胃肠道反应、低钙血症、上呼吸道感染_，主要严重不良事件包括：低钙血症、QT延长、消化道出血、意识水平降低及猝死，但发生率较低。

ECHO12791研究（包括485例法国HD患者）提示，西那卡塞+部分维生素D/磷结合剂，不良反应较低。在诱发肿瘤方面，虽然EVOLVE研究提示稍有增加，但差异无统计学意义。

低钙可能引起癫痫发作及QT延长。D0PPS研究171提示基线血钙水平低于8.5mg/dl时，患者全因死亡风险增加。由于没有更多的证据支持新的血液透析患者iPTH的最佳水平，根据

KDIG0指南，仍然建议在iPTH水平低于正常值上限2倍时，拟钙剂减量或停用。

（四）甲状旁腺切除术

1.甲状旁腺切除术概述：

目前我国对SHPT的认知率及治疗率远低于发达国家。2012年发表的我国一项大样本横断面研究11121调査了我国九省市2074例维持性血液透析患者，显示普遍存在矿物质和骨代谢紊乱，其中iPTH水平达标率（150~300pg/ml）仅为26.5%，明显低于透析预后与实践模式的国际研究D0PPS-3的31.4%和D0PPS-4的32.1%。

难治性SHPT（refractorySHPT）指药物治疗无效，主要指活性维生素D类药物治疗抵抗，持续髙磷或高钙血症、持续高PTH，通常需要行甲状旁腺切除术（parathyroidectomy，PTX）的SHPT。PTX可以有效降低PTH、血钙和血磷，改善患者生存质量。

在拟钙剂上市之前，透析患者接受PTX的比例在全球不断增加，甚至日本一个单中心的PTX患者可达2000例以上。

虽然还没有多中心、大样本评估PTX术降低死亡率、住院率、骨折和心血管事件的RCT研究，但较多单中心研究都显示PTX可有效缓解骨痛、肌无力、瘙痒等症状，减少骨折风险，改善血清生化指标异常，以及改善心率变异性，提高生活质量。

Sharma等1%研究了150例PTX与1044例规律血液透析患者比较，发现PTX术后平均3.6年（0.1个月~13年）的随访中，全因死亡风险可降低33%，心血管死亡风险降低37%。

目前没有PTX和活性维生素D、拟钙剂等药物治疗比较的RCT研究以及不同PTX术式的RCT比较研究，多数文献推荐甲状旁腺全切除+自体移植或甲状旁腺次全切除术，也有主张由于尿毒症环境容易促进SHPT发展，建议只要不计划行肾移植者可以接受甲状旁腺全切除手术治疗。

国内开展此项工作的力度和广度还落后于发达国家_，我国接受PTX的SHPT患者多数病情严重，甚至发生退缩人等严重骨骼畸形1300，虽然给PTX治疗后的管理带来挑战，但经验丰富的外科操作者手术总体成功率可达97%，也证实PTX是一种安全有效的手术，因为PTX与药物治疗相比具有更经济、更快速起效的优势，因此

应该积极在全国推广。国内资料也证实患者在PTX术后短期内骨痛、肌无力、瘙痒等临床症状、实验室指标、营养状态及生活质量等都得到快速、显著的改善。

2.甲状旁腺切除指征（1）甲状旁腺切除术指征：CKD3~5D期合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行甲状旁腺切除术。

（2）当出现下列情况，建议择期行甲状旁腺切除术：

①iPTH持续大于800pg/ml（正常值16~62Pg/ml）;

②药物治疗无效的持续性高钙和（或）高磷血症；

③具备至少一枚甲状旁腺増大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径大于25px并且有丰富的血流；

④以往对活性维生素D及其类似物药物治疗抵抗。

依据

目前有较强的循证医学证据支持对CKD3~5期合并药物不能控制的难治性SHPT患者，应该进行PTX手术。总体原则为：难治性SHPT患者并且有影像学甲状旁腺明显增大的证据都可以接受PTX手术治疗。当已经发生骨骼畸形或心血管钙化再进行甲状旁腺手术仅能停止病变发展，而已经发生的骨骼畸形和血管钙化难以逆转。

2003年K/D0Q1指南建议：患者有严重SHPT（血iPTH 800pg/ml）并且有高血磷和（或）高血钙症，对药物治疗抵抗，应该行PTX。

2013年曰本透析医学会（JapaneseSocietyforDialysisTherapy，JSDT）发布的指南1191主张较早手术，建议iPTH 500pg/ml就应该行PTX，甚至指出，iPTH 500pg/ml的病例，通过超声检查怀疑存在结节性甲状旁腺增生，如果高钙血症、高磷血症无法进行管理也需考虑PTX。

虽然还没有可靠证据证明其对达到硬终点的影响，2009年KDIG0关于CKD-MBD的临床实践指南也建议，存在药物治疗无效的重度SHPT患者，应该进行甲状旁腺切除术。多数文献支持PTX的指征是iPTH 800pg/ml，因此，这一数据经常被引用作为开始手术治疗的指征。尽管目前没有得到强循证医学证据的CKD5D期最佳iPTH目标值，但控制iPTH在600pg/ml以下还是必要的。

甲状旁腺的大小和结节也可以作为甲状旁腺切除的指征。当机体处于PTH长时间过度分泌状态下，甲状旁腺组织学的改变是从弥漫性增生发展为结节性增生，此时的甲状旁腺细胞增殖能力强，维生素D受体和钙敏感受体表达下调，表现为对活性维生素D以及拟钙剂治疗抵抗，甲状旁腺腺体的体积超过500mm3，重量大于500mg，超声检查显示直径超过25px，常伴随着丰富的血流信号。

Tominaga等证明PTX切除的甲状旁腺腺体中，超过85%重量大于500mgD肾移植伴三发性甲状旁腺功能充进（TertiaryHyperparathyroidism，THPT）的患者，甲状旁腺结节性或腺瘤性增生的腺体基本上不可能恢复，也应该考虑行PTX。

日本的观察研究报告_发现，iPTH超过500pg/ml时，血清钙、磷的管理难度增大，而PTX具有改善管理难度的优势。因此，即使PTH值低于该数值，当高磷血症、高钙血症持续发生时，也要考虑实施PTX。

除了以上PTX实施标准之外，当存在

（1）不明原因的骨痛、瘙痒等症状；（2）高转运骨病证据（ALP持续上升等）；（3）X线检查发现的骨骼典型SHPT表现，如头颅骨的胡椒加盐征、椎体的橄榄球衫征、掌骨骨膜下吸收相等；（4）进行性发展的不同部位的钙化（血管、心脏瓣膜、关节的肿瘤状钙化）时，都是积极考虑实施PTX的依据。

3.甲状旁腺切除术前评估

甲状旁腺切除术前评估包括：（1）患者一般情况、基础病史、心肺功能、抗凝药物应用情况、颈部手术史；（2）术前检验：血常规、血型、肝肾功能、血脂、甲状腺功能、凝血功能、病毒学指标、甲状旁腺激素；

（3）术前检查：甲状腺和甲状旁腺超声检查，mTc-MIBI甲状旁腺双时相显像，X线检查包括胸部正侧位相、颅骨正位相、双手放大相、骨盆正位相、腹部侧位相，心电图，超声心动图，必要时做肺功能检查；（4）术前麻醉评估，签署知情同意书。

高频彩超和99mTc-MIBI双时相显像是SHPT术前影像学定位诊断的主要方法，高频彩超兼具形态结构学和血流动力学的检测功能，可用来估计甲状旁腺体积的大小，是作为诊断甲状旁腺疾病的首选可靠的方法。

99mTc-MIBI双时相显像属功能显像，MIBI进人甲状旁腺的机制主要是主动运输与被动扩散，只有功能亢进的甲状旁腺组织才会显影，分为初始相和延迟相影像，延迟相甲状旁腺对MIBI的摄取与其体积和iPTH水平正相关，所以可以估测甲状旁腺体积及其功能亢进程度。

也有人认为，在SHPT首次手术前不需要做影像学检查来进行甲状旁腺定位，术前影像学检査对于发现异位的甲状旁腺和再次进行手术的患者意义更大。研究表明，应用高频彩超和99mTc-MIBI双时相显像不可能发现全部的甲状旁腺。最近的研究显示高频彩超和99mTc-MIBI双时相显像定位诊断敏感性分别为55%和62% 99mTc-MIBI双时相显像对异位甲状旁腺的检出率为78%，而高频彩超却几乎难以发现异位的甲状旁腺。

CT和MRI在甲状旁腺直径大于25px者才能显示，不建议常规用于SHPT的定位诊断。CT检查主要用于怀疑甲状旁腺癌或合并甲状腺癌时，局部淋巴结转移可同时显示难治性SHPT合并甲状腺癌在近年有上升趋势，国外报告发生率为3.2%，建议PTX术前应该重视甲状腺癌的筛查，SHPT患者行甲状旁腺超声检查时应常规检查甲状腺，当发现甲状腺微小钙化时常常提示甲状腺癌可能，需要进一步进行细针穿刺细胞学检查，在PTX的同时切除甲状腺结节或占位病变。

术中冰冻病理检查能够确定甲状腺癌诊断，以决定甲状腺手术切除范围，术后需要按照甲状腺癌术后常规随访。

甲状旁腺切除手术时的麻醉方式可根据医院和患者情况选择，可以选择全身麻醉、颈丛麻醉或局部麻醉。

4. 甲状旁腺切除手术方法甲状旁腺切除手术方式主要有3种：甲状旁腺全切除+自体移植术（PTX+AT）、甲状旁腺次全切除术UPTX）和甲状旁腺全切除术（tFTX）。

依据

目前没有对3种手术方式比较的RCT研究，尚没有足够的数据显示哪一种方式更好。但任何一种甲状旁腺切除的手术方式都可以有效治疗SHPT，使术后对CKD患者钙、磷紊乱的管理更为容易。

多数作者推荐PTX+AT，部分作者不建议行tPTX不加自体移植，主要是基于对下述问题的关注:出现动力缺失性骨病及难治性骨软化症；永久性甲状旁腺功能减退；由于PTH缺乏使骨愈合作用受损;需要长期使用钙及维生素D制剂。

甲状旁腺全切除+自体移植术（PTX+AT），指切除所有甲状旁腺腺体（通常为4枚以上），同时即刻自体移植部分甲状旁腺组织。

1968年PTX+AT术式应用于临床，是目前手术治疗难治性SHPT的常见推荐术式，方法是术中选取最小的、外观相对正常的甲状旁腺腺体或快速冰冻病理证实为弥漫性增生的组织，保存于冰冻的林格氏液或生理盐水中，待切除4枚以上甲状旁腺腺体后，将待移植的甲状旁腺腺体种植在患者非透析瘘管侧的前臂皮下或肌肉内或胸锁乳突肌内。

前臂较胸锁乳突肌移植的优点是可以通过同时测量双臂的iPTH水平来检测甲状旁腺移植物的功能，并方便再次手术切除。

Dotzenrath等认为PTX+AT术式最适合难治性SHPT患者，既能有效缓解SHPT的症状，又能避免顽固的术后低钙血症，而且复发的移植物可以仅在局麻下切取，创伤小，手术简单易行，患者易于接受。Tominaga等回顾性分析了1980~2009年接受PTX+AT手术的2660例患者，发现首次手术10年后SHPT复发率为17.4%，低于sPrX术式，其中有248例即9.3%的患者需要接受移植物取出术，53例患者接受了2次以上的多次移植物取出手术，再次手术切取的增生甲状旁腺组织的平均重量为1583.7mg，他们也认为再次手术简单易行，手术创伤小，术后疗效好。

甲状旁腺次全切除术UPTX），也称甲状旁腺部分切除术，即探并发现全部增大的甲状旁腺腺体和正常腺体（通常为4枚），切除3枚半腺体，仅在原位保留相对增生程度轻、最小腺体的1/2或者1/3。

1960年就有sPTX治疗SHPT的报道，此术式的传统标准为：两侧颈区探查后，选择最小的甲状旁腺腺体原位保留1/2或1/3，其余增大的甲状旁腺全部切除。

该术式有手术时间短、患者损伤小、术后低钙情况易于纠正的优点。缺点是术中往往无法准确判断欲保留部分的甲状旁腺组织有无结节增生，日后复发再次手术时局部粘连增加手术难度，容易损伤喉返神经等并发症风险增加。

再次复发的SHPT主要是因为残存的甲状旁腺组织，所以为了再次手术的简单易行，避免颈部的再次手术，可以选择PTX+AT。

甲状旁腺全切除术（tPTX），即甲状旁腺全切除但不作自体移植。SHPT患者术后复发或持续性SHPT现象的高发促使一些外科医生选择tPTX，指将术中发现的所有甲状旁腺及可疑甲状旁腺全部切除，不做移植处理。这种术式仅限于SHPT患者，不主张用于原发性甲状旁腺功能亢进患者。

Shih等的一项前瞻性研究显示，tPTX有更低的复发率、手术时间短、手术损伤小、术后并发症少、住院时间短等优点，因此认为tPTX是CKD并发SHPT患者最合适的手术方式。

但是，此种术式的患者在术后可能会发生顽固性低钙血症，需要更长时间的补充钙剂和骨化三醇。术后长期的低PTH对患者的影响还不十分清楚，但现有的文献支持CKD患者即使不是PTX手术后患者，存在低PTH时，总体死亡率也可能会增加。

任何一种甲状旁腺手术方式在治疗难治性SHPT时都是有效手段。因为目前尚缺乏针对这3种手术方式的前瞻随机对照研究，在临床实践中选择哪种术式仍有不同观点。

由于不同的外科医生技术和经验的不同，实际很难比较和评价不同术式的疗效，但是在第一次手术中需要彻底找到所有甲状旁腺腺体，防止残留隐匿的甲状旁腺腺体是最重要的，这对外科医生的技术、经验和耐心提出了较高要求。

腔镜下甲状旁腺手术有外形美观的优势，但由于价格过高、腺体寻找不利等原因并不被推荐。基于萤光标记的术中甲状旁腺定位以及术中甲状旁腺激素水平监测等技术有利于术中找到所有的甲状旁腺，防止术后持续SHPT，但有术中反复抽血的繁琐、检验等设备支持要求高及手术时间延长的缺点也未被普遍接受。

随着对心血管钙化研究的深人，越来越多的作者认为PTX术后长期低PTH有带来无动力骨病和加重血管钙化的风险，认为PTX术后保持PTH 60pg/ml水平最为合理。

也有外科医生改良sPTX术式，保留更少甲状旁腺腺体，称为近乎甲状旁腺全切除术（Near-tPTX）。该术式术后患者可以保持iPTH在600pg/ml以下，适当应用骨化三醇和（或）西那卡塞配合，可控制血钙、磷长期达到靶目标范围，长期观察远期生存率明显高于血液透析非PTX患者。

拟钙剂西那卡塞的出现使很多患者免除了PTX的风险，由于拟钙剂具有类似于PTX的快速降低血钙、降低PTH效果，所以也有药物性甲状旁腺切除术之称，同时，西那卡塞由于也具有逆转血管钙化作用而倍受推崇。

一项来自德国的研究表明ptx手术治疗在疗效/费用比上要优于西那卡塞治疗。这些研究显示了SHPT外科治疗所具有的社会经济效益，PTX的显著疗效和优越效价比对于我国经济欠发达地区患者尤其更为适用。

5.甲状旁腺切除术后处理

甲状旁腺切除术后处理包括：（1）外科处理：

将所有切除的甲状旁腺及周围组织按照部位标识，送病理组织学检查，明确切除的数量和病理类型。手术切口缝合并放置引流条，床头备用气管切开包。通常手术前后不常规应用抗生素。

（2）内科处理：补钙方案：术后即刻化验血钙值，同时每小时补韩1~2mg/kg（10%葡萄糖酸转10ml含90mg元素钙），根据血钙值调整补钙剂量，术后次日口服碳酸钙1.5g，每日3次，餐前服用；如血钙持续降低，可加用骨化三醇0.5~2ug/d，分为每日2~3次口服；术后可使用1.75?2.25mmol/L钙离子浓度的透析液；鼓励术后进食高钙、高磷饮食（如脱脂牛奶、豆制品、坚果类、肉类、海产品等），预防低磷血症。

手术切除的所有可能是甲状旁腺的组织都应该得到病理组织学确认。不做移植的甲状旁腺全切除术，如有可能应该将切除的甲状旁腺组织做深低温处理长期保存，以备日后出现持续甲状旁腺功能低下或顽固性低钙血症时再次移植使用。

甲状旁腺切除术属于无菌手术，不建议常规应用抗生素，术后并发症发生率低，主要是出血，严重时可压迫气管导致窒息，故术后24小时内应该密切观察并在床头预备气管切开包。

术后由于PTH快速下降，肠道钙吸收减少，但是骨骼仍处于高转运状态，大量吸收血钙、磷以增加骨矿物质成分，所以会发生低钙血症，也称为“骨饥饿”现象。

临床表现为PTX术后几个小时内，尤其是术后第1周，血钙明显降低，神经肌肉兴奋性增高，出现手足麻木及抽搐，严重时可出现心律失常或支气管痉挛发生窒息，故术后需要严密监测血钙值。

术后至少3周监测血清钙，尤其在术后第1周内，每日测血清钙1~2次，1周后每周监测1次，1月后每月监测1次，根据血钙值调整补韩方案，保持血興 1.8mmol/L（7.2mg/dl）;在监测血钙同时，也应该监测血磷，通过开放饮食保持血憐 1.0mmol/L（3.2mg/dl），避免长期低磷血症对骨病的影响；

监测术后血iPTH可以判定PTX切除的甲状旁腺是否在理想范围，分别在术后第1天及术后第1周，1周后每月监测1次，3个月后隔3个月监测1次。前臂甲状旁腺移植患者可同时在双上肢抽血测定iPTH，以判定移植物是否存活。

6.甲状旁腺切除术后并发症及处理

甲状旁腺切除术后外科并发症有切口感染、出血，术后喉返神经损伤致声音嘶哑、呛咳、呼吸困难。强调由经验丰富的外科医生操作手术，以降低外科并发症发生。

经验丰富的术者主持的PTX，伤口并发症和喉返神经损伤非常少见尽管如此，也有术后近期死亡率3.1%的风险一过性的低钙血症是PTX最常见的并发症，也是手术成功的标志，通常需要积极的钙替代治疗，如静脉和口服钙剂、口服活性维生素D、使用高钙透析液。术前补充钙剂和活性维生素D也有利于预防术后低钙血症的发生。

持续性甲状旁腺功能亢进及术后复发的处理包括：（1）持续性甲状旁腺功能亢进:指术后iPTH最低值 100pg/ml，通常是因未能切除所有的甲状旁腺或存在隐匿或异位的甲状旁腺；（2）复发性甲状旁腺功能亢进：指术后iPTH恢复正常，但以后又逐渐上升，复发的原因主要是移植或种植的甲状旁腺腺体又发生增生。

术中可以发生周围组织中甲状旁腺种植，前臂等部位甲状旁腺移植物常常会再发生亢进。难治性和复发性甲状旁腺功能亢进的发生率为0~10%，应建立患者术后档案长期随访，追踪血清钙、磷、ALP、iPTH改变，若iPTH升高应该及时行超声等甲状旁腺影像学检查，治疗可首选活性维生素D冲击疗法。

若术后经甲状旁腺B超或甲状旁腺核素扫描发现有残留腺体或者残余组织增生，持续性和复发性甲状旁腺功能亢进患者可以于首次手术半年后再次接受PTX。拟钙剂亦能快速控制上述情况，有条件可列为首选治疗。

第三节慢性肾脏病患者血管钙化的防治

一、概述

血管钙化是CKD-MBD的组成部分，其在CKD患者中有较高的患病率。临床上采用不同的方法对CKD患者进行血管钙化的评估包括病理组织学或影像学手段如CT、X线片及心脏超声，都证实CKD患者血管钙化的现象非常普遍。

长期接受血液透析的患者，冠状动脉钙化发生率高达90%。血管钙化包括内膜钙化、动脉中层钙化以及瓣膜钙化。内膜钙化主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、心肌梗塞和卒中发生。

中层的钙化则通常发生在远端动脉，和CKD患者钙磷代谢紊乱、甲状旁腺功能亢进密切相关，使血管顺应性降低，脉压差增大导致左心室肥厚、心功能不全和心衰，而心脏瓣膜钙化则可加重心衰。

较多的临床研究表明，血管钙化增加CKD患者的病残率及死亡率，其中也包括了国内相应的一些研究结果。一项包括333例维持性血液透析患者随访（50±15）个月的研究发现，主动脉弓钙化与全因死亡率增加有关。

另一项包括217例维持性血液透析患者随访29个月的研究，应用包括骨盆平片、腰椎侧位片及双手正位片评价血管钙化并计算钙化积分，结果发现，血管钙化积分越高，患者的全因及心血管死亡风险越大。

诸多危险因素参与血管钙化的发生和发展，包括传统的心血管危险因素如高龄、高血压_、糖尿病、高脂血症、贫血、营养不良、肥胖、吸烟等，但都无法解释CKD患者特别是血液透析患者血管钙化的发生及发展。

因此，更为重要的是与CKD相关的多种因素参与血管钙化，如透析龄、局憐血症、尚韩血症、含韩憐结合剂的不当使用、大剂量活性维生素D、过低的骨化三醇水平、甲状旁腺功能亢进或低下、炎性反应、氧化应激以及尿毒症毒素等，其中钙磷代谢紊乱是参与血管钙化非常重要的因素。

二、血管钙化的防治

防止血管钙化应从控制或纠正血管钙化发生以及发展的危险因素入手。除了控制高血压、糖尿病、髙脂血症、贫血、营养不良、肥胖、吸烟等，尤其应从慢性肾脏病相关的危险因素人手。

（-）防治高磷血症

建议控制CKD患者的高磷血症以降低血管钙化风险，防治措施包括控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。

依据

血磷过高会增加血管钙化的风险。MESA（Multi-EthnicStudyofAtherosclerosis）前瞻性队列研究的亚组分析（纳人439例无心血管疾病的CKD患者）发现，血磷每升高lmg/dl，冠状动脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%。目前对血磷的控制主要是低磷饮食、磷结合剂的使用以及延长透析。

适当限制饮食中的蛋白、选择磷/蛋白比值较低的饮食、减少或避免摄人含磷的加工食品，会有助于高磷血症的控制。

一项RCT研究评价了持续低磷饮食对CKD3~5期非透析患者冠状动脉钙化（CAC）的影响，随访2年的结果提示，单纯低磷饮食组CAC评分升高最为明显，其次是低磷饮食及联合碳酸钙组患者，而饮食限制联合盐酸司维拉姆组钙化无进展。单纯低磷饮食有助于控制高磷血症，但其对于冠状动脉钙化等的长期影响有待进一步研究。

此外，增加血液透析时间有助于磷的清除（参考第三章第一节），也有部分报道表明可减轻血管钙化。因此，对于饮食控制及药物治疗仍无法控制的高磷血症患者，条件允许可考虑增加透析频率或延长透析时间。

对合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。

依据

磷结合剂当中，非含钙磷结合剂在减轻血管钙化方面优于含钙磷结合剂。长期使用含钙的磷结合剂有加重钙负荷，增加冠状动脉和主动脉钙化的风险，尤其是当矿物质代谢异常没有得到很好的控制时。在血液透析患者当中，司维拉姆治疗后CAC无明显进展或者改变较小，而使用含钙磷结合剂后CAC明显升高。

对200例血液透析患者药物降磷的研究发现，相比不含钙的磷结合剂，使用碳酸钙或醋酸钙降磷，冠状动脉和主动脉钙化的进展更快。

虽然也有研究显示含钙磷结合剂与非含钙磷结合剂相比并不显著增加血管钙化，但在血钙较高的时候应避免使用含钙磷结合剂，血钙过高也可能增加ESRD患者的死亡率。

一项大型的临床对照研究将200例维持性血透患者随机分为司维拉姆治疗组和含钙磷结合剂治疗组，治疗时间持续52周，测定基线和结束时的血钙、血磷和血iPTH水平，用EBCT测定0、6、12月的冠状动脉、胸主动脉钙化评分，结果发现试验结束时虽然两组的血磷控制情况相似，但含钙磷结合剂治疗组有更高的高钙血症、低iPTH水平（ 150pg/ml）发生率，而且冠状动脉、胸主动脉钙化评分也明显高于司维拉姆组。

一项单中心RCT研究观察了血液透析患者使用碳酸镧或碳酸钙对血管钙化的影响，30例患者完成18个月的随访，结果发现，碳酸镧组患者主动脉钙化的进展较轻。

最新发表的Meta分析结果提示与含钙磷结合剂相比，非含钙磷结合剂（司维拉姆及碳酸镧）可减轻CKD患者冠状动脉钙化的进展，并可能因此降低了患者的全因死亡风险。司维拉姆还可能通过降低血脂，减轻炎症来改善血管钙化。

因此，对合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。

（二）防止高钙血症

建议避免CKD患者高钙血症以降低血管钙化风险。对于高钙血症持续存在患者，不建议使用含钙磷结合剂，避免增加血管钙化风险。

依据

钙摄人过多可增加血管钙化的风险。2000年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究纳人39例终末期肾脏病接受透析的患者，发现存在冠状动脉钙化的患者通过口服摄人的钙明显高于无冠状动脉钙化的患者，其血淸钙的水平也较高。

在血液透析患者当中，司维拉姆治疗后CAC无明显进展或者改变较小，而使用含钙磷结合剂后CAC明显升高。对200例血液透析患者药物降磷的研究发现，相比不含钙的磷结合剂，使用碳酸钙或醋酸钙降磷，冠状动脉和主动脉钙化的进展更快。有研究表明，透析过程中血钙的增加也与血管钙化有关。

然而一项Meta分析则提示，使用钙浓度在1.5mmol/L及以上的透析液进行延长透析或者频繁地延长透析时间有利于防止PTH的升高，但没有证实其增加血管钙化的风险。

尽管如此，血钙过高也可能增加ESRD患者的死亡率因此建议防止高钙血症以降低血管钙化风险，措施包括防止饮食或药物中钙元素的过度摄入以及使用低钙通析液。对于高钙血症持续存在或反复发作的患者，不推荐使用含钙磷结合剂，避免增加血管钙化风险。

（三）防治继发性甲状旁腺功能亢进

建议治疗继发性甲状旁腺功能亢进，措施包括给予活性维生素D及其类似物、拟钙剂或实施甲状旁腺切除手术。但应避免长期过大剂量使用活性维生棄D及其类似物，引起体内维生素D水平过高和过度抑制iPTH水平。使用活性维生素D及其类似物过程中应监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和离磷血症发生。

依据

控制继发性甲状旁腺功能亢进，维持合理的iPTH水平有助于防治血管钙化。iPTH水平与血管钙化密切相关，iPTH水平增高或降低均可导致血管钙化的发生。Noordzij等随访384例透析患者后发现，基线iPTH 300pg/ml的患者血管钙化指数上升明显，两者有相关性。

另一项包括85例HD患者的研究13341表明，高iPTH的患者3年后血管钙化的进展比率高。同时，应避免过低iPTH水平。对94例血液透析患者随访46.9个月的研究发现，持续低iPTH组主动脉弓钙化的风险明显增加。

但维持iPTH水平在何种范围血管钙化的风险最低，国内外并没有明确的证据可参考。目前血管钙化发生率最低的iPTH阈值还不清楚。

活性维生素D是目前临床最常使用治疗继发性甲状旁腺功能亢进的药物。CKD尤其是透析患者体内骨化三醇降低非常普遍，有许多研究发现骨化三醇的缺乏与血管钙化有关。

因此，在治疗继发性甲状旁腺功能亢进、预防血管钙化中，合理使用骨化三醇非常重要。有研究表明使用骨化三醇可减轻血管钙化的进展补充骨化H醇的不足对于血管钙化的防治可能有利。

虽然并没有足够的循证医学证据表明长期大剂量使用骨化三醇本身可直接增加血管钙化的风险，但过度使用骨化三醇可导致血钙、血磷的升高，并增加CKD患者血管钙化的风险，体内过高的骨化三醇水平也会增加血管钙化的风险。因此，治疗继发性甲状旁腺功能亢进时，应避免长期过大剂量给予活性维生素D及其类似物，避免体内活性维生素D过高。

拟钙剂在降低PTH的同时不升高血钙及血磷，可有效治疗继发性甲状旁腺功能亢进，并且使钙磷达标的比例增加。

此外，ADVANCE研究显示小剂量骨化三醇联合西那卡塞与单独较大剂量的骨化三醇相比，冠状动脉钙化进展较缓；主动脉、主动脉瓣、二尖瓣等钙化也较轻。

虽然如此，但研究表明拟钙剂西那卡塞并没有降低或减少中重度继发性甲旁亢血液透析患者的死亡风险或主要心血管事件|2841。西那卡塞能否作为血管钙化防治的药物还有待更多的临床研究。

当上述药物治疗无效或者在治疗过程中出现不能控制的矿物质代谢异常，则要考虑手术切除甲状旁腺。一项对10例行甲状旁腺切除患者的随访观察发现，甲状旁腺次全切能降低钙化或延缓钙化进展。

另一项研究显示，血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进者在甲状旁腺切除术后血管钙化的进展减轻。其他改善血管钙化的措施包括降脂治疗、改善微炎症状态。对于有条件的终末期肾病者，进行肾移植也可以逆转或减轻血管钙化。

中华肾脏病杂志2014年2月第30卷增刊