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文章作者：万文丽 田磊 克晓燕

霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL)的发病率约占淋巴瘤的10%。早在20世纪90年代HL经一线治疗后，80%~90%的患者即可达到治愈，因此被认为是可治愈的肿瘤之一。

尽管如此，临床上仍有部分患者会复发或难治，因此，对于HL患者发病机制、预后评估的研究及治疗方案的优选成为目前研究的重点。现就上述几方面研究的最新进展进行综述。

1发病机制

1.1胂瘤细胞的来源

HL分为经典型HL(cHL)和结节性淋巴细胞为主型HL(NLPHL)，其中cHL约占HL的95%，而NLPHL仅占5%。在cHL中，肿瘤细胞被称为HRS细胞;而在NLPHL中称为LP细胞。随着激光捕获显微切割（LCM)技术的应用及HL细胞的，发现HRS LP在及发病机制上均有所不同。虽然两者均起源于生发中心（GC)B细胞，但是，HRS细胞极少表达或不表达B细胞典型表型，并获得不利的lgV基因突变，导致GCB细胞凋亡。因此，推测HRS细胞起源于GC或后生发中心（postGC)的成熟B细胞，即凋亡前的GCB细胞。对于LP细胞，其特征性表达多种GCB细胞标志（如bcl-6和GCET1)，因而推测LP细胞起源于抗原选择后向记忆B细胞转化阶段的GCB细胞。

1.2 信号通路和转录因子活性失调

转录因子的调控异常是HL发病机制中的重要因素，其中包括NF-KB通路活性增强、JAK/STAT通路以及多种受体酪氨酸激酶激活、T细胞转录因子Nctch-1和GATA-3激活等。HRS细胞中通过信号分子的多种遗传学改变而导致NF-KB活性增强，促进细胞存活。

一方面，是由于编码NF-kB通路的抑制因子IkBu、IkBs、NFKBIE和TNFAIP3等存在突变而失活。另一方面原癌基因表达增加，发现REL基因组扩大和倍增，导致REL蛋白增加I。编码NF-kB替代途径中一个主要因子MAP3K14(NIK)基因拷贝数增加，发挥了原癌基因的作用。这些使HRS细胞显示了较强的NF-kB活性。

但NF-kB在NLPHL细胞中失调的机制似乎存在差异：肿瘤抑制基因NFKBIA和TNFAIP3的失活突变在NLPHL中低表达，也未检测出原癌基因的拷贝数增加，且仅在极少数病例中检测到LP细胞受到EB病毒（EBV)感染。由此可知两种细胞可能存在不同的基因损伤导致NF-iB活性增强。

1.3 基因甲基化状态异常

组蛋白甲基化和乙酰化的表观遗传改变对细胞的发育和功能起重要作用。2012年的美国血液学协会(ASH)年会中报道，在HL细胞株发现组蛋白H3处于低乙酰化水平。

并且许多B细胞基因的H3K27出现三甲基化，具有B细胞表型的淋巴瘤细胞株，通过组蛋白乙酰化和DNA甲基化等表观遗传学机制，诱导B细胞表型下调和非B细胞基因上调，从而获得HRS的因达。

1.4EBV的作用

约40%cHL的HRS细胞受EBV的潜在感染，并且这些病例中，EBV编码的潜在膜蛋白1(LMP-1)表达，LMP-1可与HRS细胞表面的CD40受体结合，通过模拟一种活化的CD40受体激活NF-kB。另外，编码肿瘤抑制因子TNFAIP3蛋白的突变与EBV感染也相关，进一步导致了NF-kB的活化。

1.5肿瘤微环境

HRS细胞存在于多细胞环境中，包括B细胞、T细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞及肥大细胞等，对维持HRS细胞的存活至关重要。HRS细胞通过分泌细胞因子和趋化因子来吸引多种浸润细胞，调节微环境，如大部分的HRS细胞产生趋化因子TARC/CCL17和MDC/CCL22，吸弓|CD4+T淋巴细胞。

微环境中的CD4+Th细胞比例最高，有助于HRS细胞的存活和生长。目前发现这些CD4+Th多为调节性T细胞（Treg细胞），它使HRS细胞免受细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的攻击。另外发现，HRS细胞不仅能吸引Treg细胞进人淋巴瘤微环境，还能够直接影响CD4+T细胞转化为Treg细胞。

微环境中的反应性B细胞高度表达CD20，它是B细胞表面的化蛋白，通发，的活化可导致细胞凋亡;在背景B细胞上CD20的表达越多，可能提示预后越好。CD30属于肿瘤坏死因子受体家族成员，通过肿瘤坏死因子受体相关因子激活IKK，激活NF-xB的信号通路;另外，有报道认为CHL病损处的反应性B细胞同时表达CD30和CD30配体，可自发性激活NF-kB，和HRS细胞的存活有关。

2 预后指标

对HL治疗及预后相关因素的分析是目前研究的热点。不同的研究组提出了不同的临床预后因素。目前，HL的预后因素仍未统一。

德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG)13提出了4个HL的预后评估因素：（1)红细胞沉降速率增快；（2)≥3个淋巴结区侵犯；(3)巨块型疾病；（4)结外侵犯。：E0RTC则更重视年龄是否 50岁，其他三项相同。

国际预后分数(IPS)是最经典的HL临床预后指标，共包括7个不良独立预后因素：男性、年龄≥45岁、Ⅳ期、白细胞计数（WBC)!15x109/L、血红蛋白(Hb) 105g/L、淋巴细胞总数 0.6x109/L或淋巴细胞比例 8%、清蛋白 40g/L。

认为每增加一个不良因素，患者5年无进展生存率约降低7%~8%。但近年来的报道认为IPS不能将患者准确区分为低危、中危及高危三群，因为0~3个危险因素的患者5年无失败生存率相差不大，而有4个或以上危险因素的HL预后也相同％因此，以IPS评分为依据使得高危患者不能从后期治疗中获益。

为了更好地评估HL患者预后，目前研究发现了很多预后相关因素，包括正电子发射计算机体层显像（PET)-CT、细胞表面受体、细胞因子和遗传学异常，但有些标志与患者复发的关系仍不十分清楚。

2.1 PET

在近几年针对HL的研究中，PET发挥着举足轻重的作用。在分期、疗效监测评估等方面均处于越来越重要的地位，甚至被高度评价为最佳预后指标。目前，PET在HL患者疾病分期中的作用已得到肯定。在早期疗效监测中，初期化疗2个疗程的PET反应作为预后指标在近年来的研究中越来越受到重视。

意大利的一项多中心临床研究人组246例HL患者，均为I~IIa期，在ABVD化疗2个疗程及治疗结束后分别进行PET检查，多变量分析发现PET结果是预测疾病复发或进展的独立预后因素。还有相当多的临床研究表明了PET优越的预后能。但是，PET对进展期、复发难治性HL的疗效评估还在进一步研究中。

因此，虽然PET-CT已成为HL优化治疗中不可缺少的一部分，但医生仍需继续深化对其应用的认识，合理应用PET-CT为患者提供最有效的个体化治疗。

2.2生物因子

目前临床上研究的预后因素很多，提示预后不佳的细胞因子主要有CD68、CD20、TIA-1等，而与预后有正相关的因子有F0XP3。但是明P些生物学标志是最适合的临床预后因素及如何应用这些标志指导治疗尚未明确。

2.2.1 CD68

CD68是I型跨膜糖蛋白，是主要的单核-巨噬细胞抗原。研究显示p]，巨噬细胞具有抗肿瘤作用。CD68是存在于肿瘤相关巨噬细胞表面的一类标记物，它的表达量高低与疾病预后呈负相关，但其机制尚不明确，可能是其分泌的细胞因子提供HRS细胞生长的信号并促其免疫逃避。

2012年欧洲血液学会(EHA)会议上有研究认为表达CD68的HL患者对于ABVD类的化疗效果差；并与二线治疗及自体移植后的复发相关，且EBV阳性患者中CD68阳性比例高。

Steidl等曰的研究结果也显示在HL中CD68阳性巨噬细胞数量增多，患者的10年无疾病进展生存率低，在多因素分析中，CD68表达在预测无病生存(DFS)方面要优于IPS。

2.2.2 CD20

在HL中，CD20主要分布于两种细胞，一种为微环境的B细胞，一种为HRS细胞，这两种细胞中的CD20具有不同的作用。在背景细胞中，CD20的表达与预后呈正相关。而在HRS细胞中，CD20的表达与预后的关系目前还没有一致的研究结果。

有研究发现CD20在HRS细胞中的表达量较少，且与疾病预后无明确相关性。Rassidakk等111]的研究提示CD20是CHL预后良好的因素，这与国外一些相关研究结果一致。因此关于CHL中CD20的表达与预后的关系有待进一步确定。

2.2.3 Treg细胞

HL浸润性淋巴细胞中存在CD4+CD25TTreg细胞表达增高[12]。granzymeB(GrB)、TIA-1的表达增加会降低PFS、0S。Alvaro等[13]的研究结果发现，浸润淋巴细胞中F0XP3+细胞数越多者患者无事件生存（EFS)和DFS越长。但对其原因目前尚无明确的研究结果。另外，提示预后不佳的细胞因子还有CD30MMP11、bcl-2、IL-10等，具体的机制尚在进一步的研究中。

3治疗

3.1 早期HL

对于预后良好的早期HL，目前比较公认的标准治疗方案为4个疗程的ABVD方案加30Gy的受累野放疗。对于具有不良预后因素的早期HL患者，无论是NCCN指南还是一些随机对照试验均显示4~6个疗程ABVD为主的化疗联合受累野放疗或单纯ABVD方案化疗均为推荐方案。但对于化疗疗程数、放疗剂量和范围及能否仅用化疗仍在研究中。

3.2 进展期HL

对于进展期HL，患者治疗方案的选择目前有很多大宗试验正在进行，一线治疗方案包括:ABVD方案、StanfordV方案、basBEACOPP方案、escBEACOPP方案。

研究显示ABVD方案完全缓解率达80%~90%，与MOPP方案相比，ABVD方案在影响生育功能和诱发白血病方面具有优势，由于疗效高和毒性相对较低的优点仍为目前的标准化疗方案。Stanford小组提出的StanfordV方案进行临床实验，与ABVD方案进行比较时，PFS和OS无明显差异

GHSG实验组HD9应用BEACOPP方案进行临床试验，证明escBEACOPP方案在OS上高于ABVD的方案。初治期使用强化方案能很好地控制疾病，但急性不良反应和远期影响（尤其是引发二次肿瘤）是否抵消了生存获益尚无结论。

因此需要更多的临床试验研究进展期HL的治疗方案，以期达到减少治疗的长期并发症和降低进展期HL治疗失败率的目的。

3.3难治或复发HL

目前对于难治或复发HL的治疗选择包括解救性放疗(SRT)、解救性化疗和造血干细胞移植治疗。SRT多用于Ia~Ya期患者及首程治疗未用放疗的复发患者。

无全或仅有单淋巴病及复发的患者SRT有效。解救性化疗用于对于晚期复发的患者(缓解后 1年复发)，可考虑仍用首程治疗的化疗方案，有望到达二次完全缓解。

对于难治性或初次治疗1年内复发的患者，二线治疗方案的EFS和OS不令人满意，大剂量化疗配合自体造血干细胞移植能够取得较好的疗效，但是由于各种原因，移植后复发率较高，这可能与预处理方案、移植前预处理方案中是否应包含全身照射（TBI)及移植时间、CT或PET显示对二线治疗不能达到CR、放射野或强的联合化疗后复发、缓解后12个月内复发等多种因素相关。

天津医科大学肿瘤医院的一项研究M表明预处理方案中含有TBI与单纯BEAM化疗者相比较，5年DFS无明显差异，但TBI组的不良反应远大于单纯化疗组。

3.4新药研究

HL的新药研究方向多为靶向治疗和免疫治疗，包括作用于分子表面抗原和受体的药物、作用于细胞内生存通路的药物以及作用于细胞微环境和其他的免疫治疗。

近年来的研究显示，小分子靶向药物及其单克隆抗体在复发难治性HL的治疗方面取得了令人鼓舞的疗效，是未来新药研究的重点。

由于CD30抗原在几乎所有的HL患者中表达而在正常组织中表达受限，因此目前的研究热点是抗CD30单克隆抗体。

抗CD30单克隆抗体联合抗微管药物组成新的免疫毒素结合体SGN-35，每周1.2mg/kg用于复发HL和ALCLI期临床试验，共人组17例患者，结果显示7例完全缓解(CR)，1例部分缓解(PR)，总有效率47%。此外，SGN-35联合ABVD方案治疗的临床试验正在进行中，有可能成为将来的一线治疗方案。

利妥昔单抗（抗CD20单抗）治疗cHL复发患者疗效较好。CD20抗原虽然不经常表达于HRS细胞，但是高表达于微环境的反应,注B细胞中。抗CD20单抗可杀伤微环境B细胞，或表达CD20的HRS细胞，也可能杀伤HRS细胞，抑制恶性B细胞克隆及阻滞转化为进展期淋巴瘤。

来那度胺是新一代沙利度胺结构类似物，主要用于治疗骨髓增生异常综合征及多发性骨髓瘤。早期临床试验显示，其OS率为17%，总反应率为34%[19]。来那度胺作为复发HL的治疗具有一定的前景。

4结语

总之，对于HL的认识及治疗水平的进步是飞速的。但是HL的治疗仍面临诸多挑战，尤其是进展期及复发难治HL的治疗。

因此，早期识别预后指标、选择最优化的治疗方案、减轻治疗相关毒副作用仍是HL研究的焦点。相信随着相关研究的深人，HL的治愈率将会得到进一步的提高。

白血病.淋巴瘤2014 年5月23卷5期