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文章作者：郭欢 陈文明

多发性骨髓瘤（MM)是一种浆细胞克隆性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可能是唯一有希望治愈MM的方法。

研究表明，由于移植物抗骨髓瘤（GVM)效应的存在，allo-HSCT后复发的患者通过供者淋巴细胞输注（DLI)即可达到持续的完全缓解（CR)。

据报道经清髓性和非清髓性预处理（NMA)后，DLI的临床有效率高达50%，其中20%的患者达到CRH。但该过程具有较高的死亡率，特别是清髓性预处理的移植相关死亡（TRM)。

1 减低强度预处理（RIC)

起初，NMA使移植获得了一定的疗效。其优点是在建立供者造血机能无相关的急性毒性，特别是对于老年患者DLI后排异反应强烈的个体。有研究表明可以通过联合低剂量(2Gy)全身照射（TBI)和高剂量免疫抑制剂（环孢素和霉酚酸酯）促进供体细胞植人。

该研究中，52例患者在自体移植后2~4个月进行RIC同种异体移植，CR率为48%，4年无进展生存（PFS)率和总生存（OS)率分别为48%和69%，但TRM率仍高达22%。

此后提出了各种骨髓瘤预处理方案，从环磷酰胺/氟达拉滨的低强度方案到大剂量美法仑的高强度方案，以及不同的去T或非去T方案，但仍未得出明确的结论。

2 NMAallo-HSCT用于一线治疗的前瞻性研究

在法国的IFM研究中，对有HLA相合同胞供者且p2-微球蛋白 3mg/L伴13号染色体缺失的高危MM患者，在auto-HSCT后进行经白消安、氟达拉滨和5d抗胸腺细胞球蛋白（ATG)NMA的allo-HSCT。

无同胞供者的患者采用两次auto-HSCT治疗。结果显示，无事件生存（EFS)[25个月（自体-异体）比30个月（两次自体）]和OS[35个月（自体-异体）比41个月（两次自体）]差异均无统计学意义。

此研究设计的主要争议在于预处理中应用大剂量抗胸腺细胞球蛋白（ATG)，导致体内T细胞大量消耗，其有利的作用是降低了急、慢性移植物抗宿主病（GVHD)发生率，而不利影响是消除了GVM效应。

在Bruno等的研究中，58例有HLA相合同胞供者的患者采用auto-HSCT序贯RIC(只用低剂量TBI预处理）的allo-HSCT治疗，另外的59例患者采用两次清髓性auto-HSCT，在45个月的中位随访时间后，前者CR率明显高于后者（55%比26%)，且EFS(35个月比29个月）和OS(80个月比54个月）也显著延长。该研究的缺点是患者数量少，两次自体移植组的效果相对较差。

但RIC后的TRM率显著降低（10.9%比11.0%)。荷兰的HOVON-50研究对138例无HLA相合供者的患者和122例有供者的患者进行了治疗后评估，在77个月的中位随访时间后，两组间的CR率、PFS及OS均差异无统计学意义。

有供者组和无供者组auto-HSCT后6年的PFS率分别为28%和22%(P=0.19)，无复发死亡率分别为16%和3%(P 0.001)。而继续行allo-HSCT的99例患者与继续维持治疗或再次接受大剂量美法仑治疗的115例患者相比，PFS显著延长，但OS无明显差异。

在美国的一项包含710例患者的多中心随机试验中，对无供者的患者进行两次自体移植，对有供者的患者采用自体移植序贯RIC的异基因移植，两组间3年PFS率（43%比46%，P=0.7)或OS率（77%比80%，P=0.19)均差异无统计学意义。这些前瞻性研究的结果不支持将allo-SCT常规用于标危骨髓瘤患者的一线治疗。

3 高危骨髓瘤患者的allo-SCT

在上述法国IFM研究组中，Pr微球蛋白 3mg/L伴13号染色体缺失的高危患者采用自体-异体移植与两次自体移植的患者相比并无获益。法国骨髓移植及细胞治疗研究组1999年至2008年的143例MM移植患者，按照有（53例）或无（32例）预后不良的细胞遗传学异常[t(4;14)、del(17p)或（14;16)]进行分组，两组间观察到的结果无明显差异。因此，allo-SCT可能会使高危MM患者获益。

在Kroger等的研究中，73例存在高危细胞遗传学且经自体-异体移植达到分子生物学缓解（mCR)的患者，其中16例FISH结果提示del(17p13)和（或）t(4;14)。在6年的中位随访时间后，5年PFS率为29%，有del(17p)，t(4;14)的患者与其他患者间差异无统计学意义（P=0.70)。

5年PFS率的差异基本取决于缓解率：PR者为17%，CR者为41%，mCR者为57%，持续的mCR者为85%。因而自体-异体干细胞移植也许能克服del(17p13)和（或）t(4;14)对预后的不利影响，并使患者达到分子生物学缓解，从而实现长期无病生存。

4 改善GVM作用的移植后方案

4.1 新型抗骨髓瘤药物的作用

来那度胺是一种免疫调节剂，对宿主抗肿瘤T细胞及NK细胞的免疫应答和细胞毒性具有较强的刺激作用，是其类似物沙利度胺的50~2000倍。

它促进T细胞增殖分泌IFN-k并增强T细胞和NK细胞毒性，从而间接杀死MM肿瘤细胞。鉴于这些特征，来那度胺有可能对GVM效应有重要影响。

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，它阻断MM细胞生存最重要的通路，即NF-kB的活化。由于蛋白酶体和NF-mB通路也是抗原加工和细胞介导的细胞因子效应的重要组成部分，许多研究探讨了硼替佐米对细胞免疫系统的影响。

在小鼠BMT模型中，硼替佐米抑制细胞因子的产生，诱导T细胞凋亡，从而避免GVHD，同时维持移植物抗肿瘤（GVT)效应。但硼替佐米延迟给药会加快GVHD的产生。

另一方面，硼替佐米可抑制MM细胞HLAI类的表达，而NK细胞通过抑制MHCI类介导细胞溶解作用，硼替佐米可使肿瘤细胞对NK细胞变得敏感。这些结果表明，硼替佐米可能对调和来那度胺潜在的免疫副作用非常有益，特别是GVHD。

4.2 新药对allo-HSCT后复发患者的疗效

观察结支持将骨髓瘤药为同种异体移植后的免疫调节剂，促进GVM。研究显示，沙利度胺在提高DLI反应的同时没有增加GVHD的发生。在最近一个多中心回顾性研究中，52例allo-HSCT后患者接受来那度胺单药或来那度胺联合地塞米松作为挽救治疗，来那度胺的有效率高达83%(其中CR率29%)。

在Montefusl等的研究中，硼替佐米对allo-HSCT后复发的患者有显著疗效，对GVHD的产生无明刺激作用。GVHD和GVM的分离对提高allo-HSCT和DLI的疗效至关重要。allo-HSCT后应用新型抗骨髓瘤药物可能有助于这种分离，但这些药物的作用机制及应用日寸机尚需进一步研究。

4.3 自体-异体干细胞移植后的来那度胺维持治疗

在HOVON76研究中，30例≤65岁的患者在自体-异体移植后1~6个月开始接受来那度胺10mg/d维持治疗。2个周期后，14例（47%)患者由于急 注GVHD的发生而停药，5例(17%)患者因其他不良事件停药，还有5例（17%)因疾病进展而停药。

37%的患者疗效提高，预计从维持治疗开始的1年PFS率为69%。来那度胺增加了人类DR抗原阳性T细胞和调节性体细胞的产生。

Wokchke等进行了前瞻性的I/E期研究，为了明确2个周期同种异体移植后的MM患者早期（100~180d)应用来那度胺的剂量限制性毒性和免疫影响。

在该研究中，急性GVHD同样是最主要问题，最大的耐受剂量是5mg/d。在开始来那度胺治疗的平均22d后，38%的患者出现GVHD，这是29%的患者中止试验的主要原因。从患者外周血中分离出的NK细胞经来那度胺处理后，其抗骨髓瘤活性显著提高。

尽管可以诱导强阳性的免疫效应，但从这些研究得出的结论是:对于MM患者，在未经处理的非清髓性allo-HSCT后以来那度胺维持治疗是不可行的，主要是因为急性GVHD的发生。

5 增强GVM效应的其他方案

5.1 抗原呈递细胞在GVT效应中的作用

一些实验研究表明，GVHD的发生与GVT效应不仅依赖于供体CD4+和CD8+T细胞的存在，也需要专职抗原呈递细胞(APC)适当的激活这些T细胞1171。由于宿主APC的存在，在混合嵌合状态可应用DLI诱导GVT，但是对于获得供者完全嵌合体后无宿主APC存在的状态，DLI无有利影响。

与这些结果一致，临床研究显示GVT的产生的确依赖于患者的混合嵌合状态。因此，要使DLI后产生有效的GVT反应，呈递宿主抗原的专职APC的存在至关重要。这进一步表明DLI后的GVT反应可通过注射具有GVT相关抗原的专职APC而增强。

5.2 mHags在GVT效应中的作用

在allo-HSCT中，受体与供体的HLA抗原相匹配可显著降低GVHD风险。然而，即使是HLA完全相同的供体和受体间也可在移植后产生强烈的GVT效应，这说明了mHags是HLA全相合allo-HSCT中GVT的主要靶抗原。事实上，mHAgS是HLA分子为供体T细胞呈递的多态肽，这些肽来自细胞的蛋白质，它们在供体和受体中是不完全相同的。

20世纪90年代中期有研究发现了一些mHags仅在造血细胞表达。mHagsHA-1和HA-2是最先被发现的造血mHags,它们在所有恶性血液病中广泛表达。

随后，又鉴定出了另外几个造血mHags：各种骨髓和淋巴组织恶性肿瘤（包括MM)表达的B细胞相关mHags即PANE-1、HB-1、ACC-1、ACC-2、LRH-1和UTA2-1。

尽管受体和供体间mHags的HLA限制和不匹配，致使以mHags为基础的治疗不能普遍应用，但这8个抗原的发现使这种治疗可在23%HLA全相合患者和至少40JHLA部分相合患者的allo-HSCT中被应用。

6 展望

allo-HSCT治疗骨髓瘤的前景主要取决于两方面，g卩能否降低预处理方案的死亡率，以及能否大幅提高GVT效应。尽管NMA降低了TRM率，但目前较高的GVHD发生率仍然极大地限制了其应用。

当前的研究热点是通过消耗移植物T细胞来减少GVHD，但过多的T细胞消耗易导致移植后出现严重感染和移植失败，而过少的T细胞消耗会造成急、慢性GVHD，这也使得后续的免疫治疗方案难以制定。因此，还需要更深人地研究不同T细胞亚群以及新药在allo-HSCT中的作用，从而探索出增强GVM效应的最佳方案，使MM患者实现长期无病生存。

白血病.淋巴瘤2014 年5月23卷5期