TAG

RSS订阅

收藏本站

设为首页

当前位置:读医学网 > 医药资讯 > 医学前沿资讯 >

【专家视点】HBV和HCV相关肝硬化的抗病毒治疗

发布时间:2014-07-18 21:20 类别:医学前沿资讯 标签:抗病毒 患者 治疗 肝硬化 抗病毒治疗 HCV HBV 来源:临床肝胆病杂志

作者:李瑜元 广州市第一人民医院消化科


肝硬化治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗纤维化和对症治疗等,但是目前尚无特效的方法和药物。近年抗病毒治疗在慢性病毒性肝炎中取得了极大进展,循证医学已确定抗病毒成为治疗的核心,并写入我国和各国的防治指南或共识。


治疗策略


1 乙肝肝硬化


1.1 代偿期乙肝肝硬化(一般属Child-Pugh A级)


我国指南建议,不论ALT是否升高,HBeAg阳性者的治疗指征为:HBV DNA≥104拷贝/ml,HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml。对于HBV DNA可检测到,但未达到上述水平者,如有疾病活动或进展的证据,且无其他原因可解释,在患者知情同意情况下亦可开始抗病毒治疗。欧美指南更为积极,建议只要HBV DNA可检测到(水平>2000 IU/ml),均推荐抗病毒治疗。抗病毒药物首选安全性好的核苷类似物(NA),其中拉米夫定(LAM)(1次/d,100mg)使用历史最长,文献报告最多,显示安全性良好,主要缺点是耐药发生率高,每年达15~20%,耐药引起患者病情反跳而加重。阿德福韦酯(ADV)(1次/d,10mg)耐药发生率低,但单独使用起效慢,不适用于病情急、重患者。


恩替卡韦(ETV)(1次/d,0.5mg)兼有作用强,起效快和耐药发生率低(5a仍然接近0)等特点,国内使用多年,反映良好。替诺福韦(TDV)(1次/d,0.5mg)在国外已上市多年,在我国也即将上市,其药效强和耐药发生率低甚至优于ETV,受到推崇。尽管ETV和TDV使用历史较LAM短,循证医学资料相对少,因疗效突出,两药已被多个指南推荐为乙肝肝硬化抗病毒治疗的一线药物。


耐药变异是抗病毒治疗的难题,一旦发现耐药,应及时加用或转用其他能治疗耐药变异的药物作为补救方案,这和非肝硬化的慢性乙肝原则相同,如LAM耐药加用ADV,或转用ETV和TDV。补救方案的药物疗效比初始治疗明显下降,LAM耐药者转用ETV的患者,4a ETV耐药发生率由初始治疗接近0增高至35%。故初始治疗应尽量选择耐药发生率低的方案,如联用LAM和ADV,或单独应用ETV或TDV。


干扰素(IFN)可导致肝功能损害和骨髓抑制等不良反应,肝硬化患者耐受力低下,潜在风险更大,一般不主张乙肝肝硬化患者使用。如必须使用,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,或减少单次用药剂量、延长疗程,以达到预期总暴露剂量,提高疗效。我国指南对停药标准未作明确规定,美国指南建议,对于HBeAg阳性代偿期乙肝肝硬化,停药指征可参照慢性乙肝,即HBeAg血清学转换后至少再巩固1a;HBeAg阴性患者,应持续抗病毒治疗,直至HBeAg消失方可考虑停药。


1.2 失代偿期乙肝肝硬化(一般属Child-Pugh B、C级)


由于伦理关系,抗病毒难以开展高质量的随机对照研究。综述文献显示,NA抑制病毒的疗效指标(如HBV下降、HBeAg转换等)和普通乙肝患者接近,而肝功能改善(Child-Pugh降分)和病例纳入标准有关,各研究差别较大(26%~96%),1年生存率高(多数>80%),不良反应发生率和未用NA对照组相近,无严重不良反应发生。


Meta分析显示,使用NA组1年HBV DNA阴转率ADV组41%,LAM组83%,ETV80%;1年生存率LAM 组78%,TDF组95%;LAM组Child-Pugh降分≥2;这些指标均显著优于对照组。耐药率ADV、ETV和TDF组均为0,LAM组11%;药物不良事件均罕见。


多国指南均建议,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,在知情同意的基础上,应尽早应用抑制病毒速度快、耐药风险低的NA,长期(或终身)治疗,选药原则同代偿期肝硬化。必须定期监测患者,不能随意停药,一旦发生耐药变异,及时加用或换用其他能治疗耐药变异的NA。美国指南明确规定,首选ETV和TDV治疗,不推荐用IFN。


2 丙肝肝硬化


抗病毒治疗比乙肝肝硬化困难,标准方案是联合IFN和利巴韦林(RBV),因聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)疗效比一般IFN好,各国指南均推荐有条件者优先使用。肝硬化患者对IFN耐受力低下,不良反应多发,可加重病情,甚至引起肝衰竭,特别在治疗前已存在脾功能亢进及各种并发症患者,治疗风险更大。综合文献资料,丙肝肝硬化患者抗病毒疗效比普通慢性丙肝明显下降,在基因型2和3患者SVR多在40%~60%,而在基因型1和4多低于20%。重要的是IFN的不良反应率高(15%~87%),其中骨髓抑制(血小板减少、白细胞减少和贫血)发生率高达23.2%,危害性大,令病情加重,甚至危及生命,国外需用生长因子治疗骨髓抑制的文献占多数(7/8)。


第二位不良反应是加重失代偿期症状(如腹水感染、肝性脑病、黄疸等)和诱发肝衰竭(12.1%),再次是精神异常(15.5%)。但如治疗有效,获得HCV RNA阴转和SVR者,肝硬化病情进展减慢,食管静脉曲张等并发症发生率显著降低。抗病毒治疗应根据患者肝功能代偿情况进行区分,Child-Pugh评分A级者可考虑,B级个体化选择患者,C级者不予推荐,对未达到评分要求,又有适应证的患者,可先予其他治疗方法,改善肝功能后再考虑抗病毒治疗。


目前对失代偿性丙肝肝硬化是否予以抗病毒治疗尚未达成共识,亚太地区和美国肝病学会专家共识均认为,首先考虑肝移植,抗病毒只是提高肝移植成功率的保驾措施。对非肝移植失代偿期肝硬化患者,只在有经验的肝病中心才允许试用。新药蛋白酶抑制剂(PI)不良反应少,可取代IFN在丙肝肝硬化抗病毒的地位,在国外已上市。


3 有并发症的乙肝/丙肝肝硬化和合并HCC


3.1 有并发症的肝硬化(包括肝衰竭)


乙肝肝硬化只要HBV DNA可检出,患者病情允许,推荐使用NA抗病毒。而丙肝肝硬化患者,目前尚缺乏足够安全性和疗效方面证据支持抗病毒治疗。因并发症的种类很多,严重程度有别,建议结合患者病情,个体化评估抗病毒治疗的收益和风险,在取得患者与家属充分理解和知情同意后使用。对等待肝移植的患者,必须提前抗病毒,为肝移植做好准备。


3.2 肝硬化合并HCC


绝大多数HCC是在肝硬化基础上进展而成。抗肿瘤治疗近年发展迅速,方法多样(包括手术、介入、消融、化疗等),参与的学科很多,抗肿瘤治疗成功则显著延长患者生存期和改善生存质量。近年已有较多文献显示,乙肝/丙肝相关性HCC患者在综合治疗基础上应用抗病毒治疗可抑制HBV/HCV的复制,改善肝脏功能,延长生存期,为多种抗肿瘤治疗创造条件和赢得时间,并可减少或延缓抗肿瘤治疗后HCC复发。


我国肝癌诊疗指南强调肝癌患者抗病毒治疗的重要性。因为各种抗肿瘤治疗有可能抑制机体免疫,导致病毒再激活,引起肝损害,诱发肝衰竭。因此对准备接受抗肿瘤治疗的患者,抗病毒适应证放宽,在抗肿瘤治疗前宜尽早(至少提前1周)进行,以期将病毒载量降至最低水平,降低多种治疗手段的风险和提高疗效。HBV相关性HCC,只要HBV DNA检测阳性或HBsAg阳性,建议使用NA抗病毒治疗,方案和乙肝肝硬化相同,更强调优先选择强效,高耐药屏障的NA(如ETV和TDV)。同样,HCV相关性HCC,只要HCV RNA检测阳性,如患者病情许可,建议联用IFN(最好PEG-IFN)和RBV治疗。因顾虑到IFN的不良反应,总体治疗方案需在专业医师指导下个体化制订,取得患者知情同意后进行。对终末期HCC,不能或不愿接受抗肿瘤治疗患者是否给予抗病毒治疗,目前欠缺系统研究资料,各国诊疗指南也没有明确规定。


新进展


1 联合治疗


过去认为,联用抗病毒药物的优点是降低耐药发生率,而不是提高疗效,不宜在初始治疗推广,这观点现在有改变。我国新版乙肝指南推荐对一些特殊人群(如肝硬化患者、合并HIV感染者、高病毒载量者等)初始治疗即联用无交叉耐药位点的两个NA。最常用方案是LAM联用ADV(均常规剂量),一项140例失代偿期乙肝肝硬化患者144周的对照研究显示,96周时联用组多项疗效指标已显著优于单用LAM组:HBV DNA阴转率84.2% vs 56.1%、HBeAg血清转换率40.0% vs 31.0%、ALT复常率84.2% vs 73.7%、耐药率0 vs 36.8%。到144周差异更显著,两组患者Child-Pugh均有改善,差异未达统计学意义,全部患者均耐受治疗,完成研究。


另一项对比LAM联用ADV和单用ADV治疗81例失代偿期乙肝肝硬化48周的研究显示,第4周HBV DNA对数值(IU/ml)下降值(1.83 vs0.96)、HBV DNA阴转率(17.9% vs 5.3%)、ALT复常率(28.2% vs 10.5%),联用组均显著优于单用ADV组,12、24和48周差异更加大,但HBeAg血清转换率两者差异不显著。另一项对比LAM联用ADV和单用ETV的120例同类研究显示,96周HBeAg血清转换率联用组显著优于单用ETV组(43.5% vs 36.4%),两组ALT复常率差异不显著,联用组病毒学突破率显著高于单用ETV组(48周6.7% vs 2.2%),但两组均未发现病毒变异。新近Meta分析纳入7个对比LAM联用ADV和单用ETV的随机对照研究(411例),治疗48周Child-Pugh改善方面ETV组显著优于联用组,而HBV DNA下降、HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率及病死率两组差异不显著,两组患者均耐受治疗。


综上,目前资料已明确联用LAM和ADV的疗效显著优于单用LAM或单用ADV,但并不优于单用ETV。理论上ETV联用ADV,替比夫定(LdT)联用ADV也是选项,在代偿期患者还可考虑NA联用IFN,以提高疗效,但相关报告不多,尚难以总结。


2 新型抗病毒药物


有被称为直接抗病毒药物(DAA)的PI,其种类很多,目前博赛泼维(BOC)和特拉普韦(TVR)两药已在国外上市。研究显示,在丙肝抗病毒标准治疗方案基础上加用PI(如PI+PEG-IFN+RBV三联疗法),可进一步提高慢性丙肝治疗的SVR(>70%),缩短疗程,提高难治性丙肝(如HCV基因I型)的疗效。对失代偿性和有并发症丙肝肝硬化,为避免IFN不良作用的风险,使用PI+RBV二联疗法,疗效不差于PEG-IFN+RBV二联疗法,这令终末期丙肝肝硬化抗病毒治疗成为可行。


也有学者尝试联用PI和NA治疗乙肝,目前资料尚少。PI总体安全性好,不良事件包括贫血、中性粒细胞和淋巴细胞减少,皮疹和红斑等,并不突出。尽管目前尚欠缺PI在肝硬化治疗方面的足够资料,但其研发成功为肝硬化的抗病毒治疗带来希望。


结语


乙肝和丙肝肝硬化患者抗病毒治疗成功可延缓病情进展,减少并发症及肝癌发生,延长存活时间。在肝硬化代偿期,抗病毒治疗总体较安全,疗效好,推荐使用。对失代偿期甚至出现并发症患者,因乙肝抗病毒首选的NA安全性好,只要无禁忌,仍推荐抗病毒治疗。丙肝失代偿期患者,由于IFN不良反应较多,须慎重选择适应证。抗病毒是轮候肝移植患者的必需措施,而对非肝移植患者,一般不推荐使用。对肝硬化合并HCC患者,在抗肿瘤治疗前宜尽早(至少提前1周)给与抗病毒治疗,以降低抗肿瘤治疗的风险和提高疗效。


(来源:临床肝胆病杂志.2014,30(7):596-600)