读医学网

作者：南京医科大学第一附属医院内分泌科 季荔  杨涛

1921年胰岛素首次在加拿大多伦多医院应用于临床治疗1型糖尿病（T1DM），从此T1DM开始从急性致死性疾病转变为慢性疾病。一个世纪以来，糖尿病胰岛素治疗发生了巨大的变化，从瓶装胰岛素注射器注射、注射笔注射、无针注射到连续皮下输注泵，随着技术的不断创新，里程碑式的进步一个个的出现。尽管如此，多次外源性胰岛素注射仍然无法与正常人生理性胰岛素分泌模式相媲美，尤其对于病程较长、胰岛功能完全丧失的脆性糖尿病来讲，即使基础加三餐胰岛素注射仍难避免血糖的巨幅波动。连续皮下输注泵的应用可提供更为平稳的基础胰岛素，但仍不能做到根据血糖水平的按需输注。因此，临床治疗的需求推动了更接近生理性的胰岛素输注方式和技术的进一步探索。

人工胰岛是近年来研发的一种新型人体器官模拟器，能模拟正常人体胰岛素分泌模式，根据患者的实时血糖水平24 h不间断向人体按需输入胰岛素，更接近正常人胰岛，是更安全、可靠、方便、灵活的胰岛素输注系统。

一、人工胰岛优点

人工胰岛最大的优点在于它能最理想地模拟人体内胰岛β细胞的工作程序，迅速控制高血糖，使之恢复到正常或接近正常，而且稳定性较好，血糖较少波动，这是一般的皮下胰岛素注射治疗所不能实现的。具体体现在以下几个方面。

1．显著减轻患者痛苦：对于糖尿病患者来说，常年的皮下注射胰岛素会引起皮下脂肪组织萎缩，形成橘皮样凹陷及局部皮肤硬化，导致胰岛素吸收不稳定。另外，每次大剂量注射易使皮下和血循环中胰岛素水平大起大落，影响血管内皮功能。使用人工胰岛，只要在皮下局部埋人软管，可避免对皮肤的反复刺激损伤。

2．使用携带更方便：对一些生活工作无规律的患者来说，使用人工胰岛，可以不受时间、场所的限制，更好地控制血糖水平。

3．作用效果更明显：每日多次注射胰岛素，要求患者尽可能稳定进食量和运动量，否则容易发生低血糖，使血糖波动幅度更大。人工胰岛把基础胰岛素剂量分散在数小时内连续不断地输入，使24 h之内血液中的胰岛素保持在平稳水平，可有效缓解高血糖和低血糖交替的现象。国内外大量临床研究证实，与传统胰岛素强化治疗方案相比，人工胰岛能更有效地减少血糖波动。

4．更接近人体生理规律：人工胰岛能模拟生理胰岛素分泌时的波峰和波谷现象，在白天人体需要大量胰岛素时自动增加输入，在夜间及需求量少时按预定程序减少胰岛素供给量，科学的计量使全天胰岛素用量达到最佳状态。

二、研究现状及进展

上世纪70年代开始，人工胰岛就成为医疗行业和学者所努力追求的目标。然而，受连续血糖检测技术发展的制约，有关人工胰岛的研究也曾一直进展缓慢。直到最近几年，随着血糖检测技术的突破，精确、便携式胰岛素泵和连续动态血糖监测产品的出现，以及泵和传感器之间无线通讯技术的进步与发展，才使得便携、具有血糖闭环控制功能的人工胰岛成为可能。

1．动态血糖监测（CGMS）：

目前的CGMS可以每1～5分钟得到1次血糖水平测量值。根据能否实时获得测量值，CGMS可以分为两类：回顾式CGMS和实时CGMS。毫无疑问人工胰岛首选实时CGMS。

目前成熟的可以用于人工胰岛的CGMS基本都是基于皮下测量的方法，即在皮下植入探针。组织间液中的微量葡萄糖不断通过探针上的透析膜进入酶反应层，同氧化酶发生氧化反应，产生葡萄糖酸并释放电子，电子由转化器接受，形成氧化电流并通过导线传出数据。

研究观察发现，CGMS测量值和真实血糖值之间存在一定的滞后，一方面是因为血糖和组织间液中的葡萄糖通过毛细血管壁达到动态平衡需要时间，因此组织间液葡萄糖浓度的变化滞后于血糖变化，这一生理性时滞是皮下式CGMS的先天性缺陷；另一方面，由于信号传输和数据处理，也可能会延长时滞。CGMS的测量时滞一般在6～15min。减少校正次数和提高测量精度是改良皮下式CGMS的研究热点，这需要不断改进工艺，是一个长期的过程。

无创式的CGMS一旦成熟，可以大幅度提高人工胰岛的应用范围。基于其他体液（泪液、汗液等）的无创式CGMS是一个很有前途的方向。近期美国华盛顿大学和微软公司合作研究的隐形眼镜式CGMS取得了重要突破，可通过眼球房水监测血糖水平，完全无痛，也避免了排异性和易感染等问题，为CGMS精确测量提供了新的思路和方向。

2．胰岛素泵：

胰岛素泵的出现大大减轻了患者每日多次皮下注射胰岛素的痛苦，同时也可以得到更好的血糖控制效果，更为胰岛素的全自动输注带来了希望。根据给药位置的不同，胰岛素泵可分为植入式泵、连续静脉输注（CVII）泵、持续皮下胰岛素输注（CSII）。目前，CSII泵是应用最广的胰岛素泵。

为了模拟正常人体的胰岛素释放规律，所有胰岛素泵均采用基础量和餐时量两项组合的输注方式。胰岛素泵24 h输注基础量，使餐间和夜间的血糖保持在安全的范围。餐时量胰岛素用来降低饮食带来的血糖峰值。大部分的胰岛素泵可以每1～5分钟改变一次输注速度，基本满足了人工胰岛闭环控制的硬件要求。

与CGMS测量时滞类似，胰岛素输入也存在时滞。从得到输入信号到胰岛素被输注到体内，中间存在着设备性输入时滞，通常微不足道，可以忽略不计；最主要的是从胰岛素输注入人体内到其发挥作用这之间的时滞。尽管速效胰岛素的研究取得了很大的进步，但是皮下输注速效胰岛素达到药效峰值的时间仍有一定的延迟。为此，研究人员正在尝试不同的方法提高胰岛素的作用效率，比如在输注胰岛素的同时也输注透明质酸酶，可提高胰岛素的响应速度；继续改变胰岛素类似物的肽链结构，有望进一步提高它们的响应速度；加热输注位置和真皮层输注，也被证明可以加快胰岛素的响应速度。

3．闭环控制系统：

目前CGMS和胰岛素泵的发展已经基本满足了人工胰岛的设计要求，由于胰岛素的吸收与血糖监测具有延迟的特点，实现体内血糖稳态实际上是对时滞问题的解决，而这也是人工胰岛系统开发过程中的关键与亟须突破的难点之一。

血糖控制算法的研究最早可追溯到1964年，Steil等提出开关控制法则，该方法在血糖超出预期范围时，仅通过开启或者关闭胰岛素泵来实现血糖水平调节。研究人员在后来的研究中，考虑到了空腹血糖和进餐的影响，提出了血糖水平的最优化控制方法。而随着对人体胰岛素血糖代谢机制的深入了解，Cobelli等建立了一系列复杂的模型，更多先进的控制算法不断提出。

在这些方法中，根据反馈回路控制原理设计的比例积分微分（PID）控制方法和模型预测控制（MPC）方法是目前临床试验最多、最具应用前景的两类方法。PID是对患者过去及当前的血糖情况进行分析，根据血糖波动速率来计算最佳的胰岛素用量。但也有很多人认为这种方法不能很好地应对复杂的血糖控制体系（包括食物消化、胰岛素吸收、胰岛素半衰期及生理运动等因素），而MPC则能够根据患者的生理特点预测其未来的血糖水平，寻找未来一段时间内最佳的控制策略，并且根据实时测量信息及时调整输入信号，能将胰岛素的作用延迟与食物的消化情况进行综合分析，因此在面对患者个体差异、自身状态变化等情况时，具有更好的适应性，能够实现较好的控制效果。

由于饮食习惯和激素水平的周期性，人体动态存在大量的重复信息，此外，控制过程中需考虑生理波动和运动等因素影响，而胰岛素对控制目标血糖的作用具有不对称性（即胰岛素注射剂量不可能为负值），易出现低血糖状态，这对控制安全性要求更高，学习型控制算法就是解决这些重复信息的首选工具。

三、展望

迄今为止，糖尿病还不能完全根治，人工胰岛是治疗T1DM或者部分2型糖尿病较理想的方案。临床试验表明，利用现有的皮下式CGMS和胰岛素泵，闭环控制算法可以显著提高血糖控制效果，从而有望提高糖尿病患者的生活质量，减少并发症，降低医疗成本。人工胰岛的硬件基础（CGMS和胰岛素泵）已日益成熟，绝大多数闭环控制算法尚处于仿真测试阶段，只有少数进行了临床试验，到目前为止，还没有小型便携式的，将血糖检测传感器、闭环控制器和胰岛素泵集成在一起的商业化的闭环胰岛素泵产品。因此，早日实现人体血糖闭环控制，解决糖尿病患者胰岛素全自动注射问题，研究便携人工胰岛系统，是当下研究糖尿病治疗策略亟待解决的问题。

在今后的研究中，人工胰岛的研究还应该更关注以下几个方面：人体的血糖调控是一个精密而复杂的过程，关注的不仅仅是胰岛素输注和最终的血糖控制。人工胰岛控制过程的任何一个错误都将会给患者带来致命的危险。因此如何避免低血糖现象、增加安全控制约束，是血糖控制算法从目前仿真研究走向临床、走向实际应用亟须解决的问题。此外，如何能够在控制过程中自动感知和预测进餐状态，在进餐时也实现良好血糖控制，是提高患者生活质量，实现全闭环控制并达到良好血糖控制效果的关键。最后，目前临床试验中所构建的人工胰岛系统，各种控制算法主要依靠计算机进行运算和参与控制，整套系统体积较大，因此，提高控制算法的运算速度，减少算法的复杂程度，控制程序易于实现硬件固化也是未来需要关注的问题。

目前，国际学术界的研究重点已经逐渐转移到了居家式临床试验阶段。欧盟于2010年启动了“AP@Home”计划，开展居家式的临床试验，进一步提高了临床试验的自由度。人工胰岛一旦研发成功后，既需要进行短期测试评估，同时也需要和常规胰岛素注射的治疗效果进行长期随访观察比较。国内对于这一领域的研究才刚刚起步，仍面临着不少的挑战，在闭环控制算法设计和临床试验方面与国际先进水平还有相当的差距。

（来源：中华糖尿病杂志2014年5月第6卷第5期）