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作者：Wise RA, Koob GF

成瘾的不归路

一个人究竟是如何变成瘾君子的？这一过程可能并不像人们想的那么直接。物质滥用所引发的精神改变并不是什么进化优势。有些人曾在某个时间点尝试过非法药物，但却没有形成依赖或滥用；然而对另一些人而言，眼前却是一条不归路。有些人偶尔尝试一次，之后便再也没有碰过；有人尝试一次，整个生命即深陷其中。

这两群人有很多不同之处，且随着研究的进行，这些差异还在逐渐增加，包括个人发育、社会背景、未被确认的心境障碍、严重的慢性应激、遗传素因以及其他。然而，这些都不足以解释以下问题：对于那些逐渐形成依赖的个体而言，物质使用从什么时候开始成为一条不归路，这一过程是怎么开始的？

要解答这一问题，恐怕需要临床人员和基础研究者的共同参与。对于临床医生而言，当观察到曾经可以自控的患者终于在某种物质面前失去了自我时，这一阈值决定了他们何时可以做出一个比较保险的诊断；而对于研究者而言，造成这一现象的机制，也就是一组行为及生物学的进程才是需要注意的。然而，导致个体通往这一临界点的究竟是什么？这一问题的解答有助于临床医师更好地理解，使用如何沦为滥用和依赖，而未雨绸缪也便有了可能。

成瘾通路中的遗传和分子因素

业余人士（还有很多医生）常认为，物质滥用或依赖是个体自己的选择，不应被贴上疾病的标签；从某种意义上讲，患者是“咎由自取”，根本不应与其他更加“无辜”的精神障碍相提并论，如重性抑郁。然而，我们没有意识到，临床抑郁本身也可能是对于环境应激因素的不当选择所造成的，如冲动而大手笔的经济决策导致了灾难性后果，或者对于浪漫关系不恰当的选择等。与那些没有风险管理措施而冲动地做出商业决定，造成经济崩盘，进而临床抑郁的人相比，首次冲动性饮酒（环境因素）的个体并无本质区别。

上述两个例子的共同之处并不在于道德层面，而是遗传素因的相似。环境因素对基因起到了“开”或“关”的作用，进而触发了综合征。很多人喝酒但没有成瘾，无非是破产的人没有抑郁而已。

主要问题在于，一个人是如何成瘾或依赖的，而不是一个人能不能成瘾。一个貌似正常的个体的生活缘何能被物质依赖搅得天翻地覆？

Wise和Koob在其文章中提出了一组具有普遍意义的问题：当一个人成瘾或改善时，我们如何能够得知？个中机制是怎样的？生物学稳态指标是怎样变化的？没有确切答案。导致耐受和依赖的究竟是正强化（享乐性满足）还是负强化（逃离痛苦和不适），两种观点同样针锋相对。

对于物质滥用和依赖的个体，用药后中脑至腹侧纹状体（愉悦中心）和前额叶皮质（思维中心）的多巴胺流增加，进而导致有意识的快乐体验。在快乐的基础上产生快乐，何乐而不为（正强化）？在这一谱系上，没有人能够十拿九稳地确定，从哪个点算起个体开始出问题。我们如何能分辨出哪些人已经“成瘾50%”，以及确定个体在什么时候开始严重成瘾呢？最好的答案是，事态沿着成瘾谱系向前发展，其他关键的变量，包括情感气质及文化、社会及经济背景等无疑使得状况更加复杂。

从分子和蛋白质层面上看，眼前更加扑朔迷离。位于人类大脑内的μ阿片受体蛋白及编码基因扮演着关键角色。

μ阿片受体基因（OPRM）具有两种不同的基因型。其中一种为Asp40等位基因变体，当个体拥有这一基因型时，μ阿片受体的功能活性增强，对包括脑啡肽及β-内啡呔等内源性阿片肽的应答水平提高；更重要的是，增强个体对药物的应答，包括合成阿片类药物及酒精。换句话说，携带这种基因型的个体对酒药所产生的愉悦效果应答更为强烈，导致其更容易重复饮酒或用药的行为，一朝饮酒，夜夜醉酒。对受体敏感性的影响则可导致快速耐受，进而造成依赖。

我们中的绝大部分人都偶尔饮酒，有些人是酒精依赖者，很多人不是。我们常错误地认为，与那些一天不能不喝酒的人相比，我们的意志力似乎更强。导致这一差异的真实原因在于，相比于那些人，我们更加幸运，保护性的基因使我们的受体不那么敏感。其中，OPRM1正是其中一种。

涉及负强化过程的两个重要的生物学系统包括神经肽Y（NPY）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）。Heilig及其同事，以及Koob的研究显示，尽管正强化（我喜欢，那就再来点儿）在成瘾的过程中发挥了重要作用，负强化的观点有助于更好地理解停止用药前后的神经效应。

NPY广泛分布于中枢神经系统，而中间神经元分布最多。这一物质被描述为应激缓冲器，科拮抗CRF的促应激属性。在酒精依赖的发展轨迹中，我们并不能绝对地区分哪些人尚处于滥用药物的阶段，哪些人已经成瘾；然而，一组生物学进程已经在即将成瘾的个体中悄然发生：

伴随着饮酒-清醒-饮酒这一进程的长期重复，酒精和NPY的抗焦虑效果及CRF致焦虑效应之间的微妙平衡正在逐渐打破并逆转。结果是，CRF/谷氨酸（脑内主要的兴奋性递质）的影响增强，而NPY/GABA（脑内主要的抑制性递质）的影响则遭到了削弱。饮酒间期，个体感到焦虑，心情奇差，这一糟糕状况只能通过进一步饮酒加以缓解，进而使得饮酒的动机从追求享乐沦落为防止进一步的精神痛苦。

结论和治疗启示

综上，随着饮酒量的增加，脑内天然的抗焦虑药NPY/GABA减少，而天然的应激物质CRF/谷氨酸增加。至少对于酒精使用障碍而言，兴奋及抑制系统之间的平衡发生了偏移，进而导致个体的过度兴奋，尤其是那些与压力应激密切相关的脑区。换句话说，受制于应激的生物学效应及伴随而来的焦虑不安，处于痛苦中的个体只能再次饮酒，以求得片刻的安宁。

酒精及可卡因戒断存在相似之处，如强烈的心境恶劣，不安和焦虑。正是这种负性情感状态导致了渴求及新一轮的用药。在个体针对药物线索的应答方面，压力应激的异常敏感扮演了至关重要的角色。

是否存在成瘾性障碍并不单单是分类学概念，大脑活动远比这种分类复杂。总体来看，特定素因导致药物对脑内情绪及享乐通路效应的放大（如对平均剂量的酒精产生更高的欣快感），造成冲动、强迫性用药，最终导致负性情绪（负强化），个体遂变本加厉地用药，以防止心境不良。因此，成瘾不是一个单独的实体，也不能被塞进一个诊断门类中。这一过程包括很多不同的生物学进程，涉及一个谱系、多个脑区及复合体的多个层面。对成瘾易感的个体大脑是不同的，已经成瘾的个体大脑也是不同的。

正强化及负强化的概念对于理解成瘾的进程具有重要意义，这一过程没有开始，也没有结束。当患者开始接受治疗时，很多进程已经在遗传及神经生化学层面发生了。理解成瘾素因的生物学进程与理解典型成瘾表现的进程同等重要。对影响素因的个体社会文化、发育及动力学因素的理解有助于我们从多个角度应对这一状况。正因为如此，我们需要多管齐下，其中药物只是其中一个组成部分，或许也是最不重要的一个。在高危个体中早期识别素因或许是阻断这条不归路的最好的方法。

信源：What Is Addiction? Medscape，July 22, 2014，Neuropsychopharmacology. 2014;39:254-262