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对于EGFR阳性的非小细胞肺癌而言，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)单药治疗非常有效，但是研究者们还想知道如何进一步提高这些药物的疗效。

TKIs与其他药物联合可以取得更好的疗效吗？2014年7月31日在加利福尼亚杭廷顿海滩举行的第15届国际肺癌年会的讨论会上，国立台湾大学附设医院肿瘤科副主任、医学教授James CH Yang谈到了这一话题。

James CH Yang

Yang指出，现已证实有五种TKIs可以用于非小细胞肺癌：EGFR TKIs ：吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼以及ALK靶向TKIs：克里唑蒂尼和色瑞替尼。据Yang 说，这些药物的缓解率为60%-70%，疾病控制率为85%-95%，无进展生存期为9-14个月。

如果我们想要将这些药物与TKIs药物联合使用，在某些特殊突变的患者中的疗效超过TKIs单药治疗的疗效，这是一个非常困难的工作。Yang说道。

Yang认为，实现的希望在于化疗之中，应用抗血管生成药物、HSP90药物、EGFR单克隆抗体和PD-1/PD-L1抗体治疗特定突变的患者。我们已经研究过许多药物与EGFR TKIs联合应用的效果，但是与ALK TKIs联合应用的试验则很少，我们希望一段时间后会出现更多这样的试验。Yang说道。

TKIs联合化疗

EGFR TKIs方案中增加化疗并不是什么新的试验。我们已经做过在未经筛选的患者中检测EGFR TKI（吉非替尼或埃罗替尼）+化疗（顺铂或卡铂）与单纯化疗在前线治疗中的疗效比较的试验。在TALENT试验中，我们纳入了4000位患者，最终证实，这些药物添加到化疗方案中不会延长总生存期。Yang 说道。CALGB刚刚发表的30406试验显示，在埃罗替尼方案中增加卡铂或紫杉醇不会延长不吸烟的患者的无进展生存期。

然而，在FASTACT1和2试验中，这一方案会延长患者的无进展生存期和总生存期，尤其是对于EGFR突变的患者而言，Yang 说道。FASTACT 2试验将这些药物插入（点缀）到治疗方案中，而不是同时使用。因为我们认为这些药物之间会相互拮抗，Yang解释道。

但是FASTACT 2试验证实，与单纯化疗相比，在吉西他滨和顺铂方案中增加埃罗替尼后患者的无进展生存期得以延长。Yang发现试验设计的错误。这些是EGFR突变阳性的患者，因此应该与埃罗替尼对照，而不是化疗。他说，这是这一研究的问题。

今年的Lux-Lung 5试验也报道，与单纯化疗相比，阿法替尼+紫杉醇方案会使应用埃罗替尼/吉非替尼和阿法替尼治疗失败的、转移性非小细胞肺癌患者获益。联合治疗组患者的无进展生存期为5.6个月，而单纯化疗组患者的无进展生存期为2.8个月（风险比[HR] 0.60; CI: 0.43-0.85; P = 0.003）。联合治疗组患者的总缓解率也明显高于对照组(32.1% vs 13.2%; P = 0.005)。

此外，Yang和他的同事们对INTACT 1 and 2, TRIBUTE和TALENT试验进行的荟萃分析也显示联合治疗会使患者获益。研究者们判断哪些患者是EGFR阳性，并考虑与单纯化疗相比，他们对EGFR TKI+化疗的敏感性如何。

我们的确发现了差异。我们将这4个试验联合分析发现，EGFR突变阳性的患者应用联合治疗方案后无进展生存期延长(HR 0.54)。他说。因此貌似我们将EGFR突变的患者筛选出来后，两种药物联合应用后患者会获益。我们之前没有发现就是因为我们将他们放到一起进行比较。

IMPRESS试验将提供更多的关于TKIs与化疗的信息，将告诉我们吉非替尼治疗失败的患者应用培美曲塞/顺铂+吉非替尼的疗效是否优于单纯化疗。

TKI联合抗血管生成药物

尽管包含600位未经筛选的、化疗失败的肺癌患者的BETA试验显示埃罗替尼和贝伐单抗方案与埃罗替尼单药治疗的无进展生存期之间没有差异。但是最近的J025567试验却显示了阳性的结果。

在这一日本的试验中，EGFR突变的患者被随机分配到埃罗替尼组+贝伐单抗组或埃罗替尼单药治疗组，我们发现了以前从未见过的无进展生存期的巨大差异。Yang说道。联合治疗组无进展生存期为16个月，而埃罗替尼单药治疗组仅为9.7个月。可能贝伐单抗中有一些值得我们重新考虑的东西，我们需要重复在EGFR阳性患者中进行的日本的试验来证实在EGFR TKI中增加贝伐单抗的确会增加无进展生存期。

那个试验的另一个问题是总生存期是否会延长。

TKIs联合其他靶向药物

EGFR TKIs联合或不联合其他靶向药物的随机试验包括了c-MET抑制剂tivantinib、HER3-靶向药物MM-121，IGFR-靶向药物 figitumumab，HGF抑制剂ficlatuzumab,MET抑制剂onartuzumab和VEGFR-靶向药物凡德他尼。所有这些在筛选或未筛选的患者中进行的大小试验的结果都是阴性的。Yang说道。

如果未选对正确的人群很难得出阳性的结果。Yang说道。这意味着不仅是正确的驱动突变，也意味着相关的分子。Yang指出，研究者们需要知道试验参与者出现抵抗的机制，我们可以在IKI治疗失败前后通过组织活检来获取这些机制。

他说，例如，现在我们如果只要检测T790M，我们就会错过那些合并cMET突变的患者，因此21%的患者可能会不缓解。如果我们只检测cMET，如果我们没有加对正确的药物（例如吉非替尼），另外60%的T790M的可能将会不缓解。

然而，Yang引用了一个试验，其中cMET不是主要的障碍。EGFR TKIs治疗失败的患者应用实验性药物AZD9291进行单药治疗非常有效。他说，没有必要检测cMET，因为具有那种突变的患者对该药治疗都非常敏感。Yang强调了应用好的方法对抵抗性标志物进行定量和克服疾病的异质性的重要性。

如果我们想要增加这些靶向药物，我们可能不知道细胞阳性比例达到多少才能预示着药物有效，因此未来我们必须对这些突变进行检测。他说。

编译自：TKIs Combined With Other Drugs May Prove More Effective in NSCLC.OncLive, Aug 1, 2014.