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中华医学会老年医学分会老年神经病学组额颞叶变性专家

一、概述

额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)的临床表现为额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FFD)，是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和(或)颞叶进行性萎缩。FTLD的病因尚未明确，其在临床、病理和遗传方面具有异质性。

目前关于FTLD的全球流行病学研究并不多，我国尚无FTLD的流行病学数据。西方国家的数据显示，FTLD发病年龄为40～80岁，以45～64岁发病最为常见。欧美国家FTLD的发病率为每年(2.7～4.0)/10万人。在45～64岁人群中，患病率为(15—22)/10万人。FTLD是早发型痴呆的主要原因之一，在由神经变性导致的痴呆中，FTLD为第3位原因，仅次于阿尔茨海默病(AD)和路易体痴呆。男性和女性的FTLD患病率相当。FTLD患者的平均生存期为6.6～11.0年。

早期诊断及早期干预可显著改善FTLD患者的预后，但我国不同城市和地区之间痴呆患者的诊断和治疗率差异很大，提高临床医师对FTLD的识别、诊断和治疗水平，是早期诊治和全程管理的核心因素。

本专家共识主要参照欧洲神经病学学会(European Federation ofthe Neurological Societies)指南、国际行为变异型额颞叶痴呆标准联盟(International Behavioural Variant KFD Criteria Consortium)公布的标准以及美国神经病学学会发布的相关文献，对FTLD的临床分型、诊断、评估及管理进行系统阐述，以期对临床医师起到指导作用。

二、常见临床亚型及诊断标准

FTLD的主要病理特征为局限性额颞叶萎缩。早期研究将这类病例命名为皮克(Pick)病，即患者可出现皮克小体和皮克细胞。20世纪后期发现许多额颞叶萎缩患者的脑病理并无典型皮克小体，因而将其更名为非AD额叶痴呆或额叶型痴呆。1994年发表的临床诊断标准中则统一称为FTD。1998年再次修订该标准，将FTD、进行性非流利性失语(progressive non—fluent aphasia，PNFA)、语义性痴呆(SD)统一命名为FTLD，即一类以进行性的精神行为异常、执行功能障碍和(或)语言损害为特征的综合征。

根据临床特征，目前国际上将FTLD分为3种主要的临床亚型：行为变异型额颞叶痴呆(behavioral variant of frontotemporal dementia，bvFTD)、SD和PNFA。其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)。此外，在临床、病理和遗传方面，FTLD可与进行性核上性麻痹(PSP)及皮质基底节综合征(CBS)或相关的运动神经元病(MND)/肌萎缩性侧索硬化(ALS)等神经退行性运动障碍合并存在，这些可作为FTLD的特殊亚型。

近年来的组织病理学和遗传学研究已对FTLD有了更广泛的了解。FTLD的神经病理学主要包括3种亚型：微管相关蛋白-tau蛋白(FTLD-TAU)型、TAR DNA结合蛋白43(FTLD—TDP)型和FUS蛋白(FTLD—FUS)型。此外，还有2种罕见的神经病理亚型，一种是tau蛋白、TDP-43和FUS蛋白阴性而泛素阳性的包涵体亚型，名为FTLD—UPS，另一种是无法辨别的包涵体亚型，名为FTLD-ni。研究显示，FTLD-TDP病理亚型与FTLD-MND和SD临床分型显著相关，FTLD-TAU病理亚型与PSP和CBS临床分型显著相关，bvFTD的病理亚型包括TDP-43型(约50％)、TAU型(约40％)、FUS型及其他型(约10％)。

在遗传学方面，尽管大多数FTLD病例为散发病例，但也存在少数(10％一20％)家族聚集性病例，表现为常染色体显性遗传。已证实了与FTLD相关的一些基因变异，如微管相关蛋白-tau(MAPT)、颗粒蛋白前体(PGRN)、TAR DNA结合蛋白43(TARDBP)、含缬酪肽蛋白(VCP)、动力蛋白激活蛋白1(DCTNl)、肉瘤融合蛋白(FUS)和带电荷的多囊泡体蛋白2B(CHMP2B)基因变异以及最近确定的C90RF72六核苷酸重复扩增。研究表明，FTLD神经病理分型与特定的遗传基因突变相关，FTLD—TAU亚型与MAPT基因突变相关，FTLD-TDP亚型与TARDBP、PGRN和VCP基因突变相关，FTLD-FUS亚型与FUS基因突变相关，FTLD-UPS亚型与CHMP2B基因突变相关。

三、临床评估

准确的诊断是开展临床管理和实现最佳预后的前提(图1)。首先应从仔细询问病史开始，临床医师应该关注患者的精神行为、认知功能和语言功能等。

(一)一般临床资料收集

病史采集应重点关注患者受损的认知领域、疾病所处的阶段、日常生活能力的受损情况及疾病相关的非认知症状。另外，既往史、合并症和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系统的神经系统检查对鉴别FFLD和其他类型痴呆具有十分重要的意义。

(二)认知领域评估

FTLD患者的认知功能评估可针对执行能力、注意力、语言、社会认知功能(包括精神行为)、学习记忆及视空间觉等领域。

作为神经科临床医师，必须了解并掌握一些常见的、用于初步筛查FTLD的评估量表，如简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量表等。而从事认知障碍临床诊断的医师还必须了解不同认知领域的常用测验，如执行功能评估可选用Stroop色词测验、连线测验；语言功能评估可选择波士顿命名测验、举词流畅性测验；情景记忆测试可选用听觉词语学习测验、视觉再生测验。精神行为症状评估可选用神经精神症状量表、额叶行为量表和额叶行为评分进行评估。神经精神症状量表是多数临床研究常用的评估工具，但证据显示神经精神症状量表评分不能有效地反映FTLD临床症状的显著改变，而额叶行为量表则更为敏感有效，适合对FTLD进行评估。最近一项应用神经心理学测试鉴别FTLD和AD患者的研究表明，逐步应用举词流畅性测验、波士顿命名测验及延迟回忆测验可有效鉴别FTLD和AD，诊断FTLD的敏感度为64％，其特异度和精确度分别为95.5％和88.6％。同时，该研究表明神经心理测验不能鉴别FTLD-TAU和FTLD-ubiquitin(属于FTLD-TDP)这2个FTLD病理亚型。

从事FTLD研究的医师还应该了解并尽可能掌握以下神经心理组合测试(参考国际阿尔茨海默病协会相关资料)：Benson复杂图片模仿和延迟回忆、语音流畅性测试、(规则/不规则)词汇阅读测试、语义型词汇-图片匹配测试、语义关联测试、西北字谜测试(简表)、复述句子测试、名词与动词命名测试、阅读句子测试以及社交规范问卷、社交行为观察量表、行为抑制量表、人际反应指数和自我监测量表修订版等。

(三)神经影像学评估

额叶和颞叶萎缩是FTLD的典型影像学表现，是诊断FTLD的支持证据。但缺乏上述表现并不能排除FTLD。bvFTLD患者右侧额叶和颞叶萎缩非对称分布，而PPA的特点则为左侧颞枕叶非对称性萎缩。SD患者早期萎缩局限于左侧颞极，随病情进展，可累及右侧颞极、左侧额叶和顶叶皮质。

单光子发射计算机断层成像术(SPECT)脑灌注成像中的90‰Tc HM-PAO分布情况及氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG—PET)成像可反映局部代谢活动和脑血流。脑血管病变和脑退行性病变中常呈低灌注和低代谢表现。采用三维立体分析方法可提高诊断的敏感度和特异度。SPECT及PET灌注和代谢成像技术在FTLD诊断中也有相当的应用价值，其识别典型病变区域的敏感度达90％以上，与临床诊断的高特异度相互补充可提高诊断的准确性，并且可用于鉴别不同FTLD的语言变异。

目前临床上常用的匹兹堡复合物B等分子影像技术在FTLD患者脑显像中不具病理特征性，大部分FTLD患者没有匹兹堡复合物B滞留。这些技术也可用于鉴别不同FTLD的语言变异。近期研究显示，磁共振弥散张量成像(DTI)有助于鉴别AD和FTLD(均经脑脊液生物学指标或尸检确诊。此外，一项病例对照研究显示白质和灰质DTI扩散系数的改变可鉴别不同类型的FTLD:bvFTD患者双侧额叶和颞叶的灰质平均扩散率增加，灰质丢失，而且连接这些区域的白质束扩散系数存在异常；SD患者左侧优势半球颞叶灰质丢失，平均扩散率增加，下纵束及钩束的扩散系数异常；在PNFA患者中发现左下额叶、岛叶及辅助运动区的灰质丢失和平均扩散率增加，上纵束扩散系数异常。

四、患者管理

(一)药物治疗

目前美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗FTLD。FTLD的药物治疗主要是针对行为、运动和认知障碍等的对症治疗。许多广泛用于治疗其他类型痴呆和神经退行性疾病的药物常被用于FTLD的对症治疗，其疗效参差不齐。常用药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、非典型抗精神病药物、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)。

额叶皮质富含5-羟色胺，5-羟色胺功能障碍的临床特点包括抑郁、攻击和冲动，与临床FTLD的行为症状类似。一些开放性研究和临床证据表明5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟伏沙明、舍曲林和帕罗西汀)可能改善FTLD患者的行为症状，如可减少去抑制、冲动、重复行为和饮食障碍等。但另一项小样本的随机安慰剂对照试验却发现帕罗西汀(40mg)对FTLD的行为症状并无改善，并且会加重患者的认知障碍，后者可能与高剂量的帕罗西汀具有抗胆碱能作用有关。

小剂量的非典型抗精神病药物(如利培酮、阿立哌唑和奥氮平)可改善FTLD的精神行为症状，如破坏性或攻击性行为，但会引起嗜睡、体重增加及锥体外系症状等不良反应。不仅如此，年龄较大的患者使用这类药物会增加继发于心脏病与感染的病死率，因此临床使用应该谨慎。

鉴于已有确切的证据表明FTLD患者脑内存在谷氨酸递质系统的异常，因此临床上可使用N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(如美金刚)治疗FTLD。关于美金刚在FTLD患者中的应用，已有一系列体外和体内研究表明其能够减少tau蛋白的病理性过度磷酸化，提示可对FTLD有一定疗效。同时，多项研究已证实美金刚可以改善FTLD患者的精神症状，服药后额叶行为量表、神经精神症状量表评分改善，以淡漠、激越和焦虑3个亚项的改善尤为明显，且治疗的安全性和耐受性良好；另外，服用美金刚可使FTLD患者双侧脑岛和左侧眶额部脑皮质代谢活动正常化增加，且这种代谢增加在6个月末时仍能得以维持。另有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入8l例FTLD患者，接受美金刚和安慰剂治疗26周，主要疗效指标NPI评分在美金刚组呈短期改善(6周，P=0.01)，但在研究结束时两组之间无差异。由于此研究样本量较小及设计时未采用FTLD特异性的评估量表，限制了对研究结果的解释，难以得出可靠的结论。因此，总体而言，既往美金刚治疗FTLD的临床报告和开放性研究已证实其治疗有效，而且耐受性良好，因此支持可将其用于FTLD患者的治疗。

另外，由于FTLD患者脑内不存在胆碱能递质系统的异常，目前的临床研究尚未发现ChEIs对FTLD有效的证据，而且其可能导致精神症状恶化，尤其是去抑制和强迫行为。因此，英国精神药理学会在其2011年的指南中不推荐ChEIs用于治疗FTLD。

(二)非药物治疗

药物治疗并不能完全消除FTLD患者的负面行为症状，因此需在药物治疗的基础上，联用行为、物理和环境改善策略等非药物疗法。FTLD患者的攻击性、去抑制和运动障碍，使得患者自身及照料者均存在受伤风险，因此需要针对患者的特定需求，采用个体化的安全改善措施。定期进行有氧运动可增强神经连接网络、提供神经保护作用和减缓神经退行性疾病的认知功能减退。

FTLD照料者的身心健康也非常重要。由于患者存在显著的行为障碍和自知力缺失，且发病年龄较轻，其照料者经常会面临沉重的情感、经济和体力负担。与AD患者相比，FTLD患者的照料者中抑郁和应激均更常见，总体负担也更高，应通过必要的方式给予照料者更多的教育和支持。

来源：中华神经科杂志2014年5月第47卷第5期