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长链非编码RNA在胶质瘤的研究进展

发布时间:2017-03-02 09:43 类别:医学前沿资讯 标签:研究进展 编码 来源:未知

长链非编码RNA在胶质瘤的研究进展 作者:殷实,杜文众,蒋传路 来源:中国微侵袭神经外科杂志 日期:2017-03-01  自1990年推出全球人类基因组计划之后,研究获悉全部人类基因组信息,并主要研究编码基因在疾病发生的作用机制,但人类基因组中仅包含约20000个编码蛋白质的基因,并不能完全解释人类复杂的生理行为和进化过程,其可能主要由非编码RNA进行调节,其中除microRNA外,长链非编码RNA(lncRNA)近年成为研究重点。


 自1990年推出全球人类基因组计划之后,研究获悉全部人类基因组信息,并主要研究编码基因在疾病发生的作用机制,但人类基因组中仅包含约20000个编码蛋白质的基因,并不能完全解释人类复杂的生理行为和进化过程,其可能主要由非编码RNA进行调节,其中除microRNA外,长链非编码RNA(lncRNA)近年成为研究重点。

 1.lncRNA概述

 lncRNA为长度超过200bp的非编码RNA。lncRNA既往被认为是RNA聚合酶Ⅱ转录的副产物、基因转录产生的 噪音 或克隆伪迹。但最近研究表明:lncRNA在胚胎多功能性,细胞分化与生物进程以及各种疾病发生过程中均起到调控作用。lncRNA参与入核、剪切、表观遗传修饰、RNA降解和翻译等生物进程,根据其作用形式和在细胞中行使的不同功能,主要分以下几类:①介导信号通路;②分子诱饵;③指导核糖体蛋白复合物的合成;④组建蛋白质络合物的形成。

 lncRNA在基因表达中所起诸多功能决定其具有广泛多样性。在肿瘤相关研究发现lncRNA表达功能紊乱与肿瘤的发生、增殖、迁移与侵袭等有关。

 2. lncRNA在神经胶质瘤的研究进展

 胶质瘤是中枢神经系统中最常见原发性脑肿瘤。胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)又是其中恶性程度最高的一种,中位生存期少于15个月。基因组研究显示GBM携带多种分子与遗传信息改变,如MGMT启动子区甲基化等。而研究发现lncRNA在多种中枢系统疾病(包括胶质瘤)的病理生理及转归中起关键作用。本研究列举几种与胶质瘤发生、发展密切相关的lncRNA。

 2.1 HOTAIR

 在多种原发性和转移性肿瘤细胞中,HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)的表达水平上调,而将其敲除后细胞恶性转化趋势会得到明显缓解。在GBM中HOTAIR表达量明显升高,与不良预后相关,HOTAIR通过表观修饰调控基因表达,参与肿瘤发生、发展过程,可通过促进DNA甲基化来抑制PTEN基因,抑制抗增殖、促凋亡基因GFD15表达;还可与甲基转移酶PRC2和赖氨酸特异性去甲基化酶协同调控基因表达,促进肿瘤发生。

 抑制HOTAIR可使胶质瘤细胞周期阻滞,侵袭能力降低。HOTAIR表达由cmyc激活进而推进肿瘤发展,与胶质瘤分级、分子亚型和预后相关,并被认为是影响胶质瘤预后的一个独立因素。随着近年对HOTAIR在胶质瘤中机制研究的深入,发现HOTAIR可在胶质瘤中扮演更多角色,抑制细胞中HOTAIR表达,可能为胶质瘤治疗提供一个新方法。

 2.2 CRNDE

 结直肠肿瘤差异表达基因(colorectal neoplasia differentially expressed,CRNDE)位于人染色体16q12.2,在发现之初被认为是一种在结直肠癌高表达且具有生物标记功能的lncRNA,随后发现其是在胶质瘤中表达量上调程度最高的lncRNA。CRNDE与肿瘤分级、肿瘤细胞生长与迁移密切相关。与HOTAIR相似,CRNDE可通过调控表观遗传修饰影响基因表达,如组蛋白甲基化。

 最新研究报道:CRNDE可通过与miRNA和多种信号通路相互作用,调控胶质瘤干细胞,且与胶质瘤干细胞表型相关的表皮生长因子(EGFR)基因扩增关系密切。由于EGFR表达程度与肿瘤分化程度呈负相关,而CRNDE高表达的胶质瘤中发现EGFR受体过度表达,由此表明:其与EGFR通路调控胶质瘤干细胞之间具有密切关系。

 2.3 H19

 H19是一个位于染色体11p15.5的父系印记基因,在人类和啮齿动物胎盘中高表达,在进化中高度保守,出生后即处于失活状态,但在大多数组织类型来源的肿瘤中重新表达。H19编码1条约2.3kb长且不包含任何已知开放阅读框的转录本。与其他mRNA一样,H19通过核糖核酸聚合酶Ⅱ转录运送到胞质内。

 近年研究发现:H19在几种不同的人类脑肿瘤中有着不同作用:脑膜瘤中存在H19基因缺失,而在髓母细胞瘤内发生H19双等位基因表达。H19及其衍生物miR-675与胶质瘤病理分级呈正相关,miR-675还可通过钙连蛋白13影响肿瘤侵袭。此外,H19还可调节在星形胶质细胞瘤形成过程中起关键调控作用的信号蛋白GLI1,而GLI1又与肿瘤细胞增殖侵袭、病理级别和复发率呈正相关。

 2.4 MEG3

 MEG3(Maternally Expressed Gene 3)位于染色体14q32.2,是1个长度约1.6kb长链非编码印记基因。与前述诸多lncRNA不同,MEG3是一种在正常脑组织高表达且能够延长GBM病人生存期的肿瘤抑制lncRNA。MEG3是胶质瘤发生、发展过程的重要调节因子,其表达能够抑制胶质瘤细胞生物学行为。过表达MEG3可通过阻碍MDM2与p53相互作用,从而抑制胶质瘤细胞增殖、促进细胞凋亡。此外,在MEG3基因敲除小鼠中,证实其可通过VEGF通路调节大脑血管生成,并在临床一些无功能垂体腺瘤中发现MEG3表达失活。可见,作为胶质瘤中一种肿瘤抑制lncRNA,MEG3仍存在许多潜在功能作用,有待进一步挖掘。

 3.目标

 lncRNA的治疗鉴于lncRNA在肿瘤中所起的关键性作用,近年研究热点集中于如何通过调节其表达,达到抑制肿瘤的目的。目前,主要方法是通过靶向RNA方式调节肿瘤细胞中lncRNA表达,修改其结构或成熟序列。在表达调节中最常见的方法是以siRNA和shRNA为代表的RNA干扰(RNAi)技术,两者均表现出良好的特异性和抑制效率,且均合成简单,可经多种化学修饰加强药物稳定性,通过与基因治疗技术相结合,从而得到对于目标lncRNA稳定持久的抑制作用,已成为现阶段最流行的肿瘤研究治疗方法。然而大部分lncRNA定位于细胞核,所以相对于mRNA,siRNA对lncRNA结合可能会十分有限。

 当lncRNA二级结构或核苷酸序列不适用siRNA时,可应用其他方法,如反义寡核苷酸(ASOs)、核酶或脱氧核酶等直接作用于目标lncRNA。由于他们更高的特异性和更低的脱靶效应,使其相比于siRNA有更多优势。最近研究发现,在小鼠肺癌中针对lncRNA肺腺癌转移相关转录因子1应用ASOs能够很好抑制其表达,从而抑制癌细胞生长。随着研究深入,近年已先后提出更多针对lncRNA的治疗方法。

 4.总结

 目前研究表明:癌细胞转录比我们预期更加复杂。lncRNA异常表达和其所调控的表观遗传学改变在很多疾病,包括肿瘤发生均发挥关键作用。目前已确定一些与不同组织来源肿瘤相关的lncRNA,证明靶向针对相应的lncRNA能够显着抑制肿瘤发展。随着对lncRNA生物学功能及在人类疾病(包括肿瘤)作用的不断深入研究,我们将会对参与癌症发生、发展各关键阶段的lncRNA及其相应分子机制有更全面深入的了解。在此基础上,lncRNA有望成为新的肿瘤治疗靶点。随着生物医药技术改进和RNA干扰在基因治疗中的成功,lncRNA将在癌症治疗中发挥关键作用。

 原文出处:

 中国微侵袭神经外科杂志2016年6月第21卷第6期