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就在刚刚，国家食药监总局发布了这几个重要的药物信息！ 作者：cath 整理 来源：医学论坛网 日期：2017-03-02  内容提要 CFDA发布6批次药品不合格名单，涉及药品为十三味菥蓂丸和藿香祛暑软胶囊 美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险 美国更新戒烟药伐尼克兰和安非他酮安全信息 英国提示来那度胺引起病毒感染再激活风险 英国警示阿普斯特自杀倾向风险 英国警示利托那韦与类固醇联用相互作用风险

 今日，国家食品药品监督管理总局发布了2017年第1期药物警戒快讯和关于6批次药品不合格的通告(2017年第37号)，其中后者均为中成药。最近药监总局接连发布不合格中药或中成药，看来今年要重点整顿这块市场了啊！

        一、下面为本期通告的6批次不合格药品名单。

        二、本期药物警戒信息

        1、美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险

 2016年12月14日，美国食品药品管理局(FDA)发布警示信息，在小于3岁儿童和孕晚期女性手术或其他操作过程中重复或长时间使用全身麻醉和镇静药品可能影响儿童大脑发育。

 麻醉和镇静药品对需要接受手术或其他疼痛性和应激性操作的婴儿、儿童和孕妇必不可少，尤其当需及时进行手术的危重疾病时,而且未经处理的疼痛可能对儿童及其神经系统发育造成伤害。

 自1999年发表了有关全身麻醉和镇静药品对大脑发育潜在不良反应的首项动物研究结果以来，FDA一直在评估该类药品对儿童大脑发育的潜在风险，并在2007、2011和2014年分别召开了咨询委员会会议，还与国际麻醉研究协会(IARS)开展了一项名为SmartTots的合作(减轻小儿麻醉药品相关神经毒性的策略)，以协调和资助该领域的研究。

 与动物研究一致，近期的人类研究结果表明，婴儿或学步儿童相对短时间单次暴露于全身麻醉和镇静药品不太可能对其行为或学习产生不良影响，但还需更多研究来解释早期暴露该类药品如何影响儿童大脑发育，并为幼儿和孕妇使用提供其他安全信息。

 为充分告知公众全身麻醉和镇静药品的潜在风险，FDA要求在该类药品的说明书加入警告内容，并将继续监测其在儿童和孕妇中的应用风险。

 医务人员应权衡幼儿和孕妇应用麻醉的获益与潜在风险，尤其是在3岁以下儿童中进行超过3小时的手术或需要多次操作时，并与患儿父母、监护人和孕妇沟通使用麻醉和镇静药品的获益/风险和合适时间。

 孕妇以及患儿父母和监护人应通过与医务人员交流，了解麻醉对大脑发育的潜在风险，以及在不危害孕妇及患儿健康的情况下适当推迟手术的时机。

 (FDA网站)

        2、美国更新戒烟药伐尼克兰和安非他酮安全信息：戒烟获益大于药品风险

 基于美国食品药品监督管理局(FDA)对其要求制药公司实施的一项大型临床试验的审查，FDA确定戒烟药伐尼克兰(Chantix)和安非他酮(Zyban)对情绪、行为或思维的严重副作用风险低于此前的怀疑。尽管这两种药品的精神健康副作用风险仍存在，尤其在目前由于精神疾病如抑郁症、焦虑障碍或精神分裂症正在接受治疗，或既往接受过精神疾病治疗的患者中。然而，大多数发生这些副作用患者并未产生例如住院等严重后果。该试验结果证实了戒烟的获益大于这些药品的风险。

 根据该项大型临床试验审查的结果，FDA将 严重精神健康副作用 黑框警告提示从伐尼克兰的药品标签中删除;在安非他酮药品标签的黑框警告中也删除了 严重精神健康副作用 的文字描述。FDA对临床试验结果的审查还证实了伐尼克兰、安非他酮和尼古丁替代贴剂在帮助个体戒烟方面均比安慰剂非活性治疗更有效。不论患者是否有精神疾病史，这些药品能够更好地帮助其戒烟。

 此外，FDA还更新了上述两种药品标签现有警告章节中对情绪、行为或思维副作用的描述，以纳入该临床试验结果。该决定与2016年9月举行的FDA咨询委员会会议上外部专家的建议一致。患者用药指南将继续与处方一同提供，解释这些药品使用时伴发相关风险;但这两种药品的风险评估与降低策略(REMS)将用药指南内容移除。

 FDA建议医务人员应为患者提供戒烟咨询以及他们如何获得帮助，并描述使用戒烟药品的获益与风险。如果患者观察到对情绪、行为或思维的任何副作用，应立即停止服用伐尼克兰或安非他酮，并致电相关医务人员。患者还可与医务人员交流，以获得有关戒烟的帮助和信息，包括戒烟药的获益情况或服用戒烟药的任何问题或疑虑。

 (FDA网站)

        3、英国提示来那度胺引起病毒感染再激活风险

 2016年11月7日，英国药品和医疗产品管理局(MHRA)发布了Celgene Europe Limited公司(以下简称新基公司)致医务人员的告知信，提示来那度胺(瑞复美)用药后引起病毒感染再激活的风险。

 新基公司在来那度胺上市后收到患者用药后出现病毒感染再激活、尤其是带状疱疹病毒和乙肝病毒感染再激活的报告。乙肝病毒再激活报告非常罕见( 1/10000)，但有4例患者进展为肝衰竭。这4例患者均已经停用来那度胺，并需接受抗病毒治疗。新基公司建议对于有过病毒感染史的患者，在来那度胺治疗期间需密切监测病毒感染再激活的相关症状和体征，包括乙肝病毒活动性感染的症状和体征。带状疱疹病毒再激活在部分病例中引起了播散性带状疱疹、带状疱疹性脑膜炎或眼带状疱疹，这些病例需接受抗病毒治疗，并需永久或暂时停止服用来那度胺。

 接受来那度胺治疗的患者多具有病毒感染再激活的危险因素，包括高龄、进行性基础疾病、合并使用或既往曾用过包括干细胞移植在内的免疫抑制疗法。对于曾感染过病毒的患者，来那度胺的免疫抑制作用会进一步增加病毒感染再激活的风险。

 (MHRA网站)

        4、英国警示阿普斯特自杀倾向风险

 2016年11月7日，英国药品和医疗产品管理局(MHRA)发布新基欧洲公司(以下简称新基公司)致医务人员的公开信，警示服用阿普斯特(Apremilast)存在自杀意念和行为的风险。

 概要

 ● 在临床试验和上市后经验中，服用阿普斯特患者自杀意念和行为(有或无抑郁症史)的发生频率为不常见(1/1000~1/100)，而上市后阶段则有自杀的病例报告。

 ● 经仔细评估有精神症状史的患者或正在服用可能引起精神症状药品的患者，阿普斯特治疗的获益与风险平衡。

 ● 如果患者出现了新的精神症状、症状恶化或发现了自杀意念/行为，建议中止阿普斯特治疗。

 ● 告知患者和护理人员，患者一旦出现行为或情绪异常，或任何自杀意念体征，应及时通知处方医生。

 阿普斯特是一种抗风湿病药(DMARD)，适用于单药或联合其他药品治疗对既往DMARD治疗应答不佳或不耐受的成人活动性银屑病性关节炎(PsA)患者，以及治疗对其他全身性疗法包括环孢霉素、甲氨蝶呤或补骨脂素长波紫外线(PUVA)无应答或有禁忌症或不耐受的成人中重度慢性斑块型银屑病患者。

 尽管在银屑病和银屑病性关节炎患者中自杀行为相关事件和抑郁症较一般人群更为常见，但临床试验和上市后经验证据表明自杀意念和行为与使用阿普斯特之间存在一定因果关系。

 截至2016年3月20日，共收到65例与自杀意念和行为相关的上市后数据报告，包括5例自杀完成、4例自杀企图、50例自杀意念、5例抑郁症自杀和1例自杀行为。在65例病例中，可获得信息的32例患者报告在治疗中止后好转。在对照临床试验中也观察到接受阿普斯特治疗的患者自杀意念和行为事件与安慰剂组相比略有失衡。

 基于上述数据，建议医务人员仔细评估患者既往或现有精神症状、开始或继续阿普斯特治疗的风险与获益，或是否正在使用或计划合并使用其他可能导致精神事件的药品。另外，如果患者出现新的精神症状、症状恶化、自杀意念或自杀企图，建议中止阿普斯特治疗。目前已经对阿普斯特产品说明书进行了更新，增加了有关抑郁症以及自杀行为和意念的警告。

 (MHRA网站)

        5、英国警示利托那韦与类固醇联用相互作用风险

 2016年12月，英国药品与医疗产品管理局发布信息，警示皮质类固醇与抗HIV药品药效增效剂同时使用可能会发生药品相互作用，增加肾上腺抑制的风险。药代动力学药效增强剂是用于抑制其他药品代谢，从而增强或延长其作用的药品。作为CYP3A亚家族的抑制剂，利托那韦及其类似物Cobicistat(科比司他)是能够延长某些抗逆转录病毒药品作用的药效增强剂。皮质类固醇主要通过CYP3A酶类代谢，尤其是CYP3A4。因此，CYP3A抑制剂与皮质类固醇同时使用可能会升高全身类固醇水平。

 在欧盟范围内开展的评估发现了8例来自全球的发生了肾上腺抑制的病例，这些病例都在使用含Cobiscistat治疗方案期间后续处方了吸入性、鼻内或关节内皮质类固醇药品。病例报告的反应有肾上腺功能不全、肾上腺抑制和库欣综合征。涉及的皮质类固醇包括鼻内和吸入性氟替卡松、口服布地奈德以及关节内使用曲安西龙。在一项临床试验中，还发现了1份肾上腺功能不全的报告，该病例同时使用了硬膜外甲泼尼龙与鼻内氟替卡松进行治疗。大多数报告涉及长期使用皮质类固醇长达9个月，有些超过1年，这也是发生肾上腺抑制的风险因素。

 含Cobicistat药品的产品说明书已经更新，警告与类固醇类药品同时使用可能发生全身性皮质类固醇相关反应，强调在治疗期间需要对患者进行监测，并建议尽量考虑较低风险的替代药品，尤其是吸入性或鼻内给药的倍氯美松。尽管倍氯美松对CYP3A代谢的依赖程度低于其他某些皮质类固醇，通常不太可能发生药品相互作用，但不能排除与Cobicistat联用时发生全身性作用的可能性，因此，仍建议慎用倍氯美松并进行适当监测。同时，皮质类固醇的药品信息也已更新，以警告可能发生导致全身性皮质类固醇相关反应的药品相互作用。但是该更新不包括仅用于皮肤给药的剂型，因为与Cobicistat相互作用的证据有限。

 目前利托那韦与皮质类固醇相互作用的病例也有报告，这些报告涉及接受(以利托那韦作为药效增强剂)HIV蛋白酶抑制剂治疗，并同时接受曲安西龙硬膜外、关节内或肌肉注射给药的患者。截至2016年11月21日，英国黄卡系统共收到了26份曲安西龙与利托那韦相互作用报告，其中18例有库欣综合征或库欣样特征的反应，17例有肾上腺抑制反应。含曲安西龙注射剂型的产品说明书随之进行了更新，以警告其与利托那韦之间的相互作用。

 另外一项欧盟的评价发现了2份眼内使用地塞米松与利托那韦之间相互作用所致的库欣综合征报告。该评估还发现眼内和皮肤用药在大剂量或长期治疗后发生全身性肾上腺素作用的风险均升高，大剂量或长期治疗也认为是与利托那韦相互作用的风险因素。地塞米松眼内和皮肤剂型的产品说明书已经更新，以包含其可能与CYP3A4抑制剂发生相互作用的警告，包括利托那韦。地塞米松的口服制剂和注射机制的产品说明书中已经包含了此警告信息。

 欧盟给医务人员提出以下建议：

 ● 所有可能为HIV患者处方类固醇的临床医生应了解同时使用通过细胞色素CYP3A代谢的皮质类固醇和HIV治疗药效增强剂可能增加全身性皮质类固醇相关不良反应的风险;

 ● 尽管比较罕见，但是这种相互作用在非全身性给予类固醇制剂时也可能发生，包括鼻内、吸入和关节内给药途径给药;

 ● 不推荐HIV治疗药效增强剂与经CYP3A代谢的皮质类固醇同时给药，除非对患者的获益大于风险，在这种情况下应对患者的全身性皮质类固醇相关症状进行监测;

 ● 如果必须同时给药，尤其是长期用药时，应尽可能使用倍氯美松。倍氯美松对CYP3A代谢的依赖程度较低，可降低相互作用风险。