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  机械通气是运用肌松药全麻患者维持生命的必要手段，同时作为呼吸支持治疗的重要措施，挽救了无数呼吸功能严重受损的患者。然而，机械通气作为一种损伤因素可导致或加重肺损伤，即机械通气肺损伤(ventilator-inducedlunginjury，VILI)。VILI是一种肺部弥漫性肺泡-血管膜损伤和通透性增加综合征，包括气压伤、容积伤、肺萎缩伤和生物伤四类。气压伤、容积伤、肺萎缩伤在临床呼吸机的运用中比较常见，目前关于生物伤的确切机制尚未明确。

 机械通气是运用肌松药全麻患者维持生命的必要手段，同时作为呼吸支持治疗的重要措施，挽救了无数呼吸功能严重受损的患者。然而，机械通气作为一种损伤因素可导致或加重肺损伤，即机械通气肺损伤(ventilator-inducedlunginjury，VILI)。VILI是一种肺部弥漫性肺泡-血管膜损伤和通透性增加综合征，包括气压伤、容积伤、肺萎缩伤和生物伤四类。气压伤、容积伤、肺萎缩伤在临床呼吸机的运用中比较常见，目前关于生物伤的确切机制尚未明确。

 有关机械通气肺生物伤的研究越来越受到大家的关注，机械通气的机械伤与生物伤是相互关联的，机械伤可以导致生物伤，生物伤也加重机械伤造成的肺损伤。肺过度牵张引起的机械性刺激能被某些细胞感受器所感受，并将这种刺激转导成生物化学信号，通过某些通路传入细胞内，导致肺内炎性细胞的激活，引起细胞因子和炎性介质的大量释放，最终导致肺泡水增加、肺细胞凋亡等一系列炎性损伤，即生物伤。近年来关于VILI生物伤机制的研究越来越多，信号通路、蛋白家族与炎症因子家族、细胞氧化应激与凋亡都参与了VILI的发生与发展。本文将着重对VILI生物伤与以上几个因素之间的关系以及防治予以综述。

1.

 Hennus等研究显示，呼吸道病毒性感染大鼠机械通气过程中，大潮气量能驱动炎症机制，造成二次损伤。尽管大、小潮气量都能驱动炎症机制，但是小潮气量能导致更少的细胞和细胞因子流入支气管肺泡内，从而减少机械通气的 二次打击 损伤。支气管肺泡内的炎性细胞、炎性介质以及细胞因子可以穿透受损的肺泡毛细血管直接进入体循环，介导全身炎症反应综合征，引发脑、心脏等多器官功能衰竭综合征。_项多中心的临床研究表明，与传统上呼吸机使用比较，在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者中，机械通气用较低的潮气量能降低死亡率，并减少呼吸机的使用天数。

2.

 信号通路与VILI之间的关系密切，目前的研究显示有多条信号通路参与了VILI的发生与发展。Notch信号通路在巨噬细胞免疫应答中发挥调节作用，其与TLR4通路可能存在交互作用，后者已经被证明在机械通气肺损伤中发挥重要作用。大潮气量机械通气可通过表皮生长因子受体(EGFR)-p38MAPK信号通路介导高迁移率族蛋白B1(HMGB1)蛋白表达导致大鼠急性肺损伤。应用EGFR拮抗剂可阻断配体依赖途径的EGFR激活，抑制HMGB1蛋白表达，从而达到减轻肺损伤的效应。故将EGFR阻断剂应用于VILI患者，此结果可能为VILI的防治提供新的思路。

 TLR4-MyD88信号通路可通过激活下游的NF-KB和MAPK通路，进而调控各种炎性因子或抗炎性因子的转录表达，它们之间的失衡可引起肺部的和系统性的炎性反应，产生VILI。此外，目前已报道与VILI相关的信号通路还包括有p38促分裂原活化蛋白激酶通路、WNT1诱导信号通路蛋白1、ERK1/2和Akt信号通路、TGF-p/Smad蛋白信号通路、 -2肾上腺素能受体调节的MAPK通路、GABA信号通路等等。以上众多信号通路或通过增加HMGB1的表达，或通过与TLRs相互交联，或激活下游NF-KB信号通路来参与VILI的过程。

 因此，下文将着重讲述VILI与HMGB1/TLRs信号通路、VILI与NF-KB信号通路之间的关系。同时，GABA信号通路是中枢神经系统内的重要信号通路，其与VILI之间的相互关系有利于我们为机械通气 肺脑交互损伤 的研究开辟新思路。

 VILI与HMGB1/TLRs信号通路HMGB1(highmobilitygroupprotein1)作为一个晚期的炎症介质参与了体内许多炎症过程，其中一个就是VILI。HMGB1/TLRs信号转导通路的激活，能上调TNF- 、IL-6等炎症因子的表达水平，从而导致炎症的级联反应，最终导致肺泡毛细血管通透性增加，屏障破坏，肺间质和肺泡腔内大量中性粒细胞聚集，肺间质水肿，透明膜形成。一项针对HMGB1的表达与VILI的研究结果显示，大潮气量组(40ml/kg)大鼠肺湿重干重比值(W/D)，肺泡灌洗液中(BALF)中白细胞计数、TNF- 、IL-6水平以及HMGB1、TLR2、TLR4蛋白表达较正常组均显著增加。

 5%的生理预牵张可以通过抑制IL-6/STAT3途径上调SOCS3表达从而减少病理性机械拉伸所致HMGB1的表达，这说明5%的预牵张可以通过减少HMGB1的表达从而对病理性机械拉伸所致VILI提供潜在的保护。丁宁等[]的研究显示在脂多糖介导的肺损伤模型中，机械通气能上调HMGB1的表达，其机制可能是通过p38和NF-kB的通路引起炎症反应导致肺损伤。HMGB1的表达参与了肺上皮细胞机械牵张引起的炎症反应，并且通过丙泊酚抑制HMGB1启动子的转录激活，进而影响HMGB1的表达水平，最终减少炎症反应。同样Ogawa等也发现HMGB1是VILI进一步损伤的因素之一。

 VILI与NF-KB信号通路大潮气量机械通气可以导致肺组织丝裂原活化蛋白激酶MAPK的磷酸化激活和NF-kB核转位。MAPK和NF-kB信号转导通路在肺组织炎性过程中发挥着重要作用。MAPK可以通过激活转录激活因子-1(AP-1)介导炎症相关介质的基因表达。NF-KB是重要的转录调控因子，是由P50/P65构成的异源二聚体，其中P65含多种DNA结合域。NF-KB活化后，P65能够发生核转位，进入细胞核，免疫反应的早期和炎症反应各阶段的许多分子都受其调控。

 陶缘发等的研究表明，脂氧素受体激动剂BML可以抑制MAPK的磷酸化和NF-KB信号通路激活，减少肺泡灌洗液中的TNF- 、IL-6等促炎因子的表达以及中性粒细胞的量，从而改善大潮气量所致的VILI。有研究显示，大潮气量会触发灌注肺NF-KB的激活和以及引起 -趋化因子、-趋化因子和细胞因子从灌注肺释放(除C3H/HJ小鼠)。由于地塞米松可以通过阻断NF-KB的活化干扰这个过程，因此类固醇治疗(可以吸入)被认为可能是慢性机械通气的辅助治疗。人为的将小鼠IkB激酶骨髓细胞缺失或者L-6基因缺失，可以改善大潮气量机械通气所致的IL-6和IL-1 ，CXCR2和MIP2表达增加所引起的肺损伤。

 对大鼠给予IL-6阻滞剂时，可以明显改善大潮气量机械通气所致的肺毛细血管通透性，并导致支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜中性粒细胞、巨噬细胞和蛋白质的增加。综合以上实验结果，Yi-An等得出NF-kE-IL-6信号传导通路诱发炎症，促使和促进VILI的发生和发展。骨髓细胞的IB激酶介导了呼吸机诱导IL-6的产生，最终导致炎症和VILI的产生。NF-KB抑制因子(NKRF)是一种转录因子沉默蛋白，特异性阻断几个依赖NF-KB基因的蛋白与细胞因子的合成，例如IL-8、干扰素 (FN- )和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)，主要是通过直接结合特定的DNA序列。诱导多能干细胞(iPSCs)可以通过部分抑制NF-KB/NF-KB抑制因子(NKRF)信号通路来减弱大潮气量导致的肺损伤。

 VILI与GABA信号通路y-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，根据亚基的组成可以分为通过C1-配体门控离子通道的(GABA)A型受体以及代谢型Y-氨基丁酸(GABA)B型受体。肺泡上皮细胞I型和II型表达多种类型的GABA亚型，可能形成功能性的GABA受体。GABA受体参与了肺损伤后肺水清除的过程，但具体机制还有待进一步的研究。Narendranath[16]的研究表明气管导管内给予GABA能显著减少湿重/干重比值，改善大潮气量机械通气所致肺损伤与细胞凋亡。GABA改善大潮气量所致VILI是通过改善肺泡水清除，而不是介导肺内血管损伤，并且这种效应可以被GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱所阻断。

3.

 水通道蛋白(AQPs)在肺组织中主要有4种亚型的表达，主要参与调节水进出肺泡细胞膜。AQP-1在肺内主要在肺微血管内皮表达，主要作用是维持血管与间质之间的水运动平衡。Taniguchi等的研究表明，与较野生型小鼠比较，AQP-1基因敲除的小鼠肺泡/毛细血管间水的通透性明显增加。AQP1水平的减少与各种情况导致的肺水肿和炎症密切相关。然而在成年大鼠设定机械通气潮气量为9~10ml/kg加PEEP2~3 cmH2O时，AQP1基因的缺失与否并不改变肺间含水量。只有在机械通气大鼠潮气量达20ml/kg时，才会导致富含蛋白的肺水肿和肺动脉压力的增加，AQP1基因的缺失则加重肺水肿和蛋白外渗。

 导致以上情况的发生可能是由于在基础状态下，AQP1对肺水运输不起明显重要作用。但当大潮气量导致间质压力和静水压大幅增加时，AQP1可能在肺水快速清除中发挥至关重要作用。环氧合酶-2(COX-2)，酶的诱导形式，可以通过炎症细胞因子和脂多糖等炎性物质的刺激而显著上调。COX抑制剂可以通过抑制kB的活性激酶复合物来阻止NF-kB的活化和核易位，并抑制内皮细胞-白细胞粘附分子的表达和中性粒细胞移行。大潮气量机械通气导致炎性细胞因子和AQP1的下调，并在大鼠诱导肺损伤。COX-2的抑制剂能通过有效地调节机制，减弱呼吸机相关性肺损伤的炎症反应和增加AQP1的表达。

4.

 TNF- 被公认为是炎症启动因子，能损伤血管内皮细胞，导致血管通透性增加。IL-6与IL-8是重要的炎症趋化因子，能促进炎症反应的发生，在肺内的其主要作用是使中性粒细胞渗出并向聚集炎症部位聚集，发生炎症反应，引起肺组织损伤。在某些炎症刺激下，TNF- 和IL-1可诱导IL-6和IL-8的产生。炎性反应的发生过程中TNF- 扮演着启动子角色，IL-1则协同其促使炎症反应的发生。内皮细胞受到IL-1的刺激下可表达白细胞黏附因子和IL-8，IL-8的表达可促使中性粒细胞TNF- 、IL-1和IL-6的跨膜游出，这些炎症因子的级联促进表达可以导致花生四烯酸代谢产物、NO、组织胺和缓激肽等血管活性物质的产生增加，进而激活中性粒细胞和补体，从而导致中性粒细胞穿越血管内皮向受损组织中聚集，形成炎症的 级联效应 加重组织损伤。

 IL-1 ，促炎性细胞因子，在内毒素刺激下由巨噬细胞和嗜中性粒细胞分泌产生。然而，越来越多的证据表明，在肺内嗜中性粒细胞为IL-1 的主要来源。用环磷酰胺治疗小鼠内毒素血症时中性粒细胞减少，在肺实质中IL-1 明显下降。Shu-ML的研究表明，脂多糖(LPS)滴注可以协同上调大潮气量组大鼠嗜中性粒细胞在肺组织中的含量。

5.

 氧自由基、细胞凋亡以及细胞程序性死亡被认为是急性肺损伤发生发展的重要因素，但他们在VILI进展中所承担的具体角色还有待进一步的研究。有研究表明，抗氧化剂能显著抑制机械牵张引起的肺细胞内各种细胞因子与炎症因子的上调，机械牵张力作用于肺上皮细胞能显著激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性，使细胞内产生大量的活性氧簇(ROS)。ROS 旦过量则会对细胞产生直接损害作用，同时还参与炎症反应，导致多种致炎因子的表达增加。

 肺泡和肺还原型谷胱甘肽(GSH)代谢的改变是许多炎症性疾病例如急性肺损伤的一个中心特征。体外肺细胞拉伸模型表明，细胞内还原型谷胱甘肽，作为活性氧(ROS)的清除剂，可以调节肺细胞拉伸诱导产生的细胞因子。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)用来评估活性氧是否参与疾病过程，并且也被用于预防以及治疗炎症、氧化应激引起的癌症和其他相关疾病。

 NAC通过产生谷胱甘肽的前体增加细胞内谷胱甘肽。NAC在VILI的体内模型中通过增加细胞内谷胱甘肽和减少氧化应激来抑制肺部炎症和细胞凋亡。Olga的研究指出，大潮气量机械通气所致的炎症是肺牵张诱导氧化损伤介导的。大潮气量通气30min和60min后，氧化应激随着总谷胱甘肽含量的减少而增加。NAC预处理可以明显降低大潮气量通气30min和60min后血清异前列素水平以及增加肺组织GSH水平。另外，大潮气量机械通气可以导致气道上皮细胞凋亡明显增加，NAC预处理后，凋亡细胞的百分比明显下降。

6.

 近年来，关于VILI的生物伤机制的研究越来越多，以上只是概括了部分信号通路与机制。目前已经有许多信号通路与VILI的关系得到阐明，这为VILI的生物伤的治疗提供了更广阔的空间。有研究表明生理性预牵张处理对肺细胞凋亡具有抑制作用，同时通过调节Rac和Rho的活性对上皮细胞的复苏产生刺激性的影响。这种机械刺激导致的生物伤，通过机械预处理的方式来预防和治疗肺损伤，为VILI生物伤的治疗开辟了新的思路。对内毒素所致的急性肺损伤模型大鼠行2.4%七氟醚预处理，可降低肺组织ICAM-1mRNA的表达上调，从而减少肺内中性粒细胞的浸润与肺损伤，这为麻醉科在临床工作中对肺的保护提供了新的方法。随着生物工程以及基因工程的发展，一些新的治疗方式例如基因治疗等方式在动物水平也取得一些疗效。就目前而言，针对VILI的生物伤的机制与治疗还停留在动物水平，目前还尚未走向临床，还有待广大科研工作者的进一步探索。