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Sabine Tejpar教授：2017结直肠癌药物精准治疗领域新标志物和临床试验 作者： 中山大学附属第六医院 王文静 来源：中国医学论坛报 日期：2017-03-09  2017年 POST-ASCO GI会议在广州召开，内容精彩纷呈。自比利时UZ Leuven大学消化系统肿瘤学的Sabine Tejpar教授，就结直肠癌药物精准治疗领域新的标志物及其研究，进行了报告介绍。以下是Tejpar教授的研究介绍。

        2017年 POST-ASCO GI会议在广州召开，内容精彩纷呈。自比利时UZ Leuven大学消化系统肿瘤学的Sabine Tejpar教授，就结直肠癌药物精准治疗领域新的标志物及其研究，进行了报告介绍。以下是Tejpar教授的研究介绍。

 寻找分子标志物的方式

 想要发现成功的分子标志物并不是一件易事，既往开发分子标志物的思路是寻找相似的患者或根据某一通路特征来将患者区分开来。目前，正在探索的模式则是先对一个队列患者进行分子标志物检测，并进行一定的归纳，再通过患者对治疗的不同反应来反向寻找分子标志物与预后、疗效的关系。

  新 、 旧 分子标志物

 我们对结直肠癌分子标志物已取得了一定的认识。例如根据MSI状态的不同，可以将结直肠癌分为高突变类型和低突变类型。但结直肠癌存在着高度的异质性，发生频率低的突变类型是否可以被忽略?不同突变的重叠发生普遍存在，这些重叠又意味着什么?对这些问题我们还知之甚少。

 目前，结直肠癌领域研究较多且具有临床应用价值的分子标志物包括KRAS、BRAF、MSI、NRAS、HER2、Ntrk和左右半。使用某一条通路对结直肠癌进行定义显然是太过简单的想法。但RAS突变和EGFR通路之间的联系确是一个例外，我们尚不知道为何RAS突变会有如此确切而重要的作用，但肯定的是，在临床中我们需要谨记不要给RAS突变的患者使用抗EGFR药物。KRAS状态对抗血管生成药物的影响也渐渐清晰，并且在不同的抗血管生成药物中似乎都存在这作用，KRAS突变患者使用抗血管生成药物的疗效较KRAS野生型患者约降低20%的疗效。

 B-Raf突变是预后差的一个重要因素。B-Raf拮抗剂药物治疗mCRC的疗效并不理想，即使是联合使用2-3种药物同时阻断B-Raf和EGFR，治疗的反应率仍不到40%。通过对B-Raf突变患者基因表达的分析，发现B-Raf突变患者的基因表达可分为两个类型，BM1类型以AKT的异常为重要机制，而BM2类型则是发生了细胞周期相关的异常，这可能是一些B-Raf突变患者对相应靶向治疗无效的原因(Barras D et al, Clin Cancer Res,2016)。

 微卫星不稳定发生在约4%的mCRC患者中，其机制是发生了DNA错配修复系统的缺失(dMMR)。dMMR/MSI-H结直肠癌患者有较高水平的新抗原和肿瘤浸润淋巴细胞。PD-1治疗这类患者有相当好的疗效。但即使是抗PD-1治疗也并不是完美的，今年ASCO GI会议上汇报的研究显示Nivolumab治疗dMMR晚期结直肠癌患者的ORR为35.8%，疾病控制率为73.6%。并且抗PD-1治疗疗效与PD-L1表达、B-Raf状态和是否为Lynch综合症均无关。

 HER2扩增发生在4%mCRC患者中。HER2扩增几乎全部发生在KRAS野生型的患者中，且84%均存在于左半结肠。这使得HER2扩增的患者发生了富集，即在左半结肠KRAS野生型患者中14%的患者存在HER2扩增，而这部分患者正是临床医生考虑给予抗EGFR药物的人群。HER2扩增的mCRC患者对抗EGFR药物反应不佳，而对曲妥珠单抗和拉帕替尼药物的治疗有良好反应。

 新的分子标志物着眼于肿瘤整体基因表达状态，而不是用单一基因和通路的状态来区分肿瘤。CMS系统基于这一理念，将结直肠分为CMS1、CMS2、CMS3、CMS4四种类型。通过对CMS不同类型基因表达的分析发现，一些我们熟悉的通路与CMS特定的类型有密切的关系，一些则完全不存在。这对给不同CMS类型的mCRC患者选择药物有重要临床意义。

 另一种方式是试图将结直肠癌分为类KRAS、类B-Raf和类MSI等类型，这一分析方式也是基于肿瘤整体的基因表达谱，即使KRAS野生型的肿瘤也可能因为整体基因表达谱类似KRAS突变肿瘤而属于KRAS类型，相反即使KRAS突变型肿瘤如果基因表达谱不符合KRAS突变肿瘤的特征也不是类KRAS肿瘤。目前已有类MSI、类BRAF相关研究的数据发表，结果显示这种对结直肠癌分子标志物的描述方式较单一基因或机制的分类方式更优。

 展望

 今后我们需要更多的队列来探索和验证不断出现的分子标志物，这一方面需要建立有效的合作平台，另一方面凸显出生物样本收集的重要性。未来一段时间，通过对回顾性和前瞻性队列生物标志物的分析，来反向得到生物标志物和药物疗效的关系，将是研究的重要思路。