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胃肠菌群在结直肠癌发生发展中的作用和机制 作者：中山大学附属第六医院 谢晓煜 来源：中国医学论坛报 日期：2017-03-09  2017年3月4日下午，在POST ASCO GI会议下午的“结直肠癌专场”，中山大学附属第六医院胃肠研究所执行所长、MD Anderson癌症中心终身教授李孟鸿教授就肠道菌群与结直肠癌发生发展的关系进行了专题报告，报告中从代谢、炎症、免疫等方面阐述胃肠道菌群与结直肠癌发生发展的关系，并介绍目前免疫疗法的现状及今后探索的方向。

 2017年3月4日下午，在POST ASCO GI会议下午的 结直肠癌专场 ，中山大学附属第六医院胃肠研究所执行所长、MD Anderson癌症中心终身教授李孟鸿教授就肠道菌群与结直肠癌发生发展的关系进行了专题报告，报告中从代谢、炎症、免疫等方面阐述胃肠道菌群与结直肠癌发生发展的关系，并介绍目前免疫疗法的现状及今后探索的方向。

 直肠癌概况

 结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2015年中国结直肠癌的新发病例数达到37.6万例，占全球结直肠癌新发病例的20%，而且发病率逐年上升。目前复发转移和化疗不敏感是结直肠癌预后不佳的主要原因。约三分之一患者治疗无效，出现复发，导致结直肠癌5年生存率在65%左右。因此，迫切需要寻找新的标志物协助诊治肠癌患者。

 胃肠道菌群和CRC 的发生发展

 通过结直肠癌发展的简表，李孟鸿教授介绍了每个肿瘤阶段驱动CRC发展的几个主要信号通路，而每个信号通路中的几个驱动基因在不同个体中是可以发生改变的。

 在启动过程中，正常细胞早期经历了DNA序列和结构损伤后未修复的变化，其最终导致它们转化成肿瘤细胞。在发展阶段，突变的细胞经历了克隆扩增，从而促进细胞非典型增生和肿瘤形成。在进展期，恶性肿瘤往往出现转移、扩散。除了遗传突变，环境和微生物因素对于肿瘤进展都是至关重要的。微生物可以促进结直肠癌发展，同样也可以抑制其发展。其中细菌被认为是疾病的驱动者或伴随者。此外，通过中国古代24孝的故事，李孟鸿教授阐述了肠道菌用于疾病的诊治由来已久。随后，李孟鸿教授围绕肠癌、菌群、代谢三者间的互动关系进行详细的介绍。

     

 李孟鸿教授团队分别从正常组织、腺瘤及结直肠癌不同分期的病人进行菌群分析，发现肠癌患者肠道菌群的基因数与多样性都增加。与正常人相比，肠癌患者中富集特定的菌群，并且可以作为另一种结直肠癌的标志物。

 

 既往已有研究显示，肠道菌群影响癌细胞生长。粪肠球菌可以在在结肠上皮细胞含氧腔表面附近产生细胞外超氧化物(O 2-)。在这种酸性微环境中，O2-自发产生H2O2并扩散到上皮中，在DNA位点形成羟基自由基，导致DNA-蛋白交联、DNA断裂和碱基修饰。系统发生基团B2的大肠杆菌携带保守的基因组岛 pks ，可以产生名为大肠杆菌素的基因毒素。大肠杆菌素可诱导DNA双链断裂，导致染色体畸变和基因突变的频率增加。ETBF是一种亚型，由金属蛋白酶肠毒素BFT分泌。BFT对结肠上皮细胞具有遗传毒性，并且还刺激E-钙粘蛋白的切割，导致细胞增殖和肠屏障破坏。BFT还可以诱导持续的TH17型炎症反应，增加IL-17表达和STAT3和IL-6的上调表达，其具有促增殖和抗细胞凋亡性质。

 同样，肠道菌群代谢物在肠癌中的作用也备受关注。来源于日常环境及饮食的主要微生物代谢物在结直肠癌的发生发展中扮演重要角色。其中，短链脂肪酸(SCFA)、酚酸(phenolic acids)、异硫氰酸酯(isothiocyanate)具有抗癌性质，如图为蓝色标注;而N-亚硝基化合物(NOCs)、聚胺(polyamine)、氨基乙磺酸(taurine)、乙醛(acetaldehyde)等代谢物由于能产生活性氧而具有致癌性质，如图为红色标注。不同代谢产物具有促进或抑制CRC发生的作用。

 李孟鸿教授进一步从生物合成途径进一步解释了主要微生物代谢物的合成过程，并指出微生物来源的短链脂肪酸和宿主之间复杂的相互作用。经胃和小肠消化后的复合多糖到达结肠，在这里它们被结肠微生物群代谢为短链脂肪酸(SCFA)，例如乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐。乙酸盐和丙酸盐被结肠上皮细胞上表达的G蛋白偶联受体GPR43识别。GPR43被肠内分泌细胞的乙酸盐和丙酸盐活化后引起胃肠激素如PYY和胰高血糖素样肽(GLP)的产生，其反过来控制胰岛素分泌和食欲。结肠细胞中GPR43的活化影响肝脏中的脂质代谢和脂肪组织中的脂肪形成。丁酸盐由结肠细胞和巨噬细胞表达的GPR109A识别。该受体被丁酸盐激活后通过IL-18诱导出FOXP3 Treg细胞及促使巨噬细胞产生IL-10，起到抑制炎症的作用。丁酸盐还利用单羧酸转运蛋白MCT1转运到结肠细胞中，并通过染色质的表观遗传修饰影响基因表达和细胞增殖。

 菌群失调及免疫功能障碍的致癌作用也是值得关注的。炎性小体来源的IL-18是组织修复以及维持微生物生态平衡所必需的。缺乏IL-18相关的表型会导致菌群失调，从而引起慢性炎症，增加IL-6信号传导和肿瘤发生。在肠上皮细胞中，IL-6激活STAT3信号传导，保护正常和癌前细胞免于凋亡。菌群失调及免疫功能障碍改变了肠粘膜屏障，增加了细菌异位的机会。微生物相关分子模式(MAMP)由上皮细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞中的Toll样受体(TLR)识别，通过激活不同通路促进肿瘤发展。上皮调节蛋白(EREG)和双调蛋白(AREG)是表皮生长因子受体(EGFR)的配体，通过活化MAPK / ERK通路诱导增殖。 Th17细胞因子通过诱导STAT3表达提示CRC的早期阶段。

 某些肠道菌代谢物也有抑制癌细胞生长的作用。实体瘤内的缺氧区域为厌氧细菌(例如产生丁酸盐的微生物群)提供生长壁。高浓度的丁酸盐被送至肿瘤细胞，抑制HDAC并增强组蛋白乙酰化。这将导致细胞周期停滞、诱导凋亡及抑制血管生成，使肿瘤细胞更容易被免疫系统发现而清除。

 宿主和微生物代谢物的相互作用也能增加或降低结直肠癌患病风险。特定的膳食成分例如饱和脂肪、红肉、加工肉和多酚可增加CRC风险。个体的肠道微生物代谢可能在某些食物中具有有益或有害的影响。

 胃肠道细菌影响免疫治疗效果

 有研究显示，肠道菌 Bifidobacterium可增强 anti-PDL1免疫疗法的效果。抗CTLA-4和抗PD-L1疗法取决于肠道微生物群的功效。抗CTLA-4间接改变肠道菌群，使类杆菌富集，这些细菌促进DC的激活，呈递肿瘤抗原以引发抗肿瘤T细胞应答。抗PD-L1疗法则取决于宿主中的关键菌群的丰度，特别是双歧杆菌，其作用也是增加DC激活和抗肿瘤T细胞应答。另外，抗CTLA-4阻断调节性T细胞(Treg)的免疫抑制功能，促进肠组织中的局部炎症增加抗肿瘤细胞应答。