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阿尔茨海默病患者睡眠障碍的临床管理策略 作者：郝红琳 黄颜 来源：神经诺讯 日期：2017-03-19  阿尔茨海默病（AD）是好发于老年人的神经变性病，临床症状以认知功能减退、精神行为异常为主要表现。本病的睡眠障碍很常见，睡眠障碍与AD相互促进，并随病情进展而加重。睡眠障碍不仅加重患者认知功能下降，还与夜间行为异常如徘徊、昼夜混淆、恶梦、幻觉等共同加重照料者负担。对本病的睡眠障碍管理显得尤为重要。

 一、AD患者的睡眠障碍类型及睡眠微结构

 AD患者的睡眠障碍类型包括失眠、睡眠节律障碍、白天过度嗜睡、睡眠相关的呼吸障碍、不安腿综合征、睡眠周期性腿动等，其中以失眠和昼夜节律障碍最常见。正常老人随年龄增长睡眠结构出现一系列变化，包括入睡潜伏期延长、睡眠维持困难、慢波睡眠减少、早醒、白天瞌睡等，AD睡眠结构变化也呈现这种特点，但异常程度更重。AD患者比较特异的睡眠障碍是REM睡眠减少、REM期脑电慢化。

 二、AD睡眠障碍的临床评估

 评估方法：因患者认知损害，睡眠问卷作用有限，故需要照料者提供信息，包括精神行为症状，对较明显的睡眠障碍可推荐PSG评估，当患者配合欠佳时，腕式体动仪也是不错的选择。

 评估内容包括睡眠障碍的类型和可能的影响因素。影响因素有行为和环境因素、合并疾病及药物影响等，行为和环境包括光照、噪音、咖啡因、茶、酒精等。

 三、AD睡眠障碍的治疗

 首先应治疗合并疾病，停用影响睡眠的药物。其次，非药物治疗是AD合并睡眠障碍的一线治疗。由于睡眠觉醒模式和昼夜节律异常在AD中很常见，甚至日落现象也可能是昼夜节律异常导致。因此，推荐应用光照治疗(BLT)调节睡眠节律。不同的BLT研究中由于光强度、每次照射时间、治疗疗程并不一致，因此结论也不同，尚需进一步探讨。目前除光照治疗外，其他非药物治疗有效性证据尚不充分。应督促患者保证良好的睡眠卫生习惯，鼓励规律的白天户外活动，每天至少半小时。限制应用兴奋性饮料如茶、咖啡等，白天的小睡时间应短于半小时以及下午1点以后避免睡觉。夜间上床和早上起床时间规律，安静的卧室睡眠环境适合睡眠，减少光线刺激。

 药物治疗方面，常用药物是褪黑素、非苯二氮卓类催眠药、镇静性抗抑郁药、抗精神药。由于苯二氮卓类药物可能会加重认知障碍，应尽量避免应用。胆碱酯酶抑制剂作为AD的一线治疗药，对改善睡眠可能有效。目前对AD失眠的药物有效性研究比较少，有合格的随机对照研究试验证据的药是：褪黑素、曲唑酮、雷美尔通。

 1. 褪黑素，不仅可用来调节睡眠节律，也可用来治疗失眠。这方面研究不仅要关注睡眠改善，也需关注认知功能和AD进程方面的作用。8个随机安慰剂对照试验中仅1个应用体动仪进行客观睡眠指标评价。药物副作用少，但有效性尚有疑问，可能改善认知、情绪和睡眠觉醒节律。

 2.催眠药物，分为苯二氮卓类和非苯二氮卓类，苯二氮卓类有白天宿醉效应、增加摔倒风险、遗忘等副作用，且长期应用可增加AD发生风险，因此不推荐用于AD患者。非苯二氮卓类药物包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆等，由于对GABA受体的选择性强、副作用少，可用于AD患者，但也应谨慎、短期应用。也有唑吡坦增加可逆性痴呆风险的报道。

 3.抗抑郁药，当失眠同时伴发抑郁时，可以应用镇静性抑郁药。三环类抗抑郁药由于具有抗胆碱作用，可加重认知损害，并有嗜睡、镇静、头晕等副作用，因此应避免应用。SSRI类中有镇静作用药物，比如米氮平，常用来治疗失眠，但应注意其副作用。曲唑酮是5-HT 2A受体拮抗和5羟色胺再摄取抑制剂，可以改善抑郁患者睡眠，但是对不伴抑郁的失眠者应用的证据尚不充分。已经证实曲唑酮可用于治疗AD患者的睡眠障碍，增加夜间睡眠时间且没有白天嗜睡，对认知和功能异常无不良效果。无严重副作用。

 4.抗精神药物，经常用来控制AD患者的精神和行为异常症状，当失眠的一线治疗失效时，也可应用。但有镇静、增加摔倒风险及严重心脏的副作用，可加重昼夜节律障碍。

 5.抗组胺药，也是可以改善失眠的药物，但是有副作用，包括镇静、认知损害、增加白天嗜睡、抗胆碱能作用等，因此不适合用于AD。

 6.治疗AD的药物，胆碱酯酶抑制剂不仅改善AD的记忆，还增加清醒期警觉、减少NREM睡眠、增加REM睡眠时间，减少REM潜伏期。与用药时间有关，比如夜间服用多奈哌齐可有失眠和恶梦常见副作用，而早上服用有轻微的改善睡眠作用。其中加兰他敏改善睡眠最好，可以作为轻中度痴呆改善睡眠的首选，多奈哌齐和卡巴拉汀对治疗快速眼动期睡眠行为障碍也可能有效。

 7.治疗原发性睡眠障碍 睡眠相关的呼吸障碍是认知功能下降的独立危险因素，此认知损害可随呼吸状况改善而可逆。CPAP是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAS)的有效治疗方法，CPAP治疗不仅能恢复睡眠呼吸还能改善睡眠、增加慢波睡眠和REM睡眠。可以改善认知功能、延缓认知损害的进展。尽管如此，痴呆患者对CPAP的耐受性往往限制了应用。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐对OSAS可能有益，随机双盲安慰剂对照研究显示：AHI指数 5的轻中度AD患者应用胆碱酯酶抑制剂后，AHI指数、氧饱和度均有改善，且REM期持续时间延长、ADAS-cog得分下降。

 不安腿综合征(RLS)和周期性腿动，夜间激越也可能是AD患者RLS的表现，RLS导致患者入睡困难和睡眠维持困难，而睡眠障碍也可使认知症状恶化、加快神经退变进展，而正确诊断才会指导正确的治疗。RLS的治疗药物尤其是多巴胺能药物对AD患者夜间激越和认知功能的作用尚不清楚，不推荐对不伴RLS的夜间周期性腿动患者进行药物治疗。

 四、未来研究方向

 治疗AD的睡眠障碍和昼夜节律障碍，其中调节睡眠和睡眠节律的神经递质受体中研究最多的是褪黑素受体激动剂和食欲素受体拮抗剂。未来研究方向包括制定有效的光照治疗方案、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、甚至生物钟调节治疗。

 1.褪黑素受体激动剂 褪黑素受体MT1/MT2的激动剂雷美尔通，治疗昼夜节律和失眠，耐受性和安全性好，适用于老年人。

 阿戈美拉汀有褪黑素受体MT1/MT2的激动作用和弱的5-HT2C拮抗作用，因此被批准用于治疗抑郁。阿戈美拉汀能改善抑郁患者的睡眠质量、减少睡眠中的觉醒，并且不会导致白天镇静，虽然耐受性良好，有潜在导致严重肝损的风险。

 他司美琼是特异性的MT1/MT2激动剂，是美国FDA批准的唯一可治疗睡眠觉醒节律失调的药物，可以调节昼夜节律异常者为24小时睡眠觉醒节律，安全性好。目前为止，此类药物尚未用于失眠的AD患者的试验研究。

 2.食欲素受体拮抗剂 由于食欲素系统对睡眠觉醒的调节作用，因此开发出了新一代催眠药--食欲素受体拮抗剂。此类药根据其作用于OX1或OX2受体不同，分为单个食欲素受体拮抗剂和双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)。苏沃雷生(Suvorexant)是第一个FDA批准的有效治疗失眠的双重食欲素受体拮抗剂，由于其躯体依赖性小，尤其适合治疗慢性失眠，与传统催眠药相比，副作用更小，更安全，耐受性好，其推荐剂量是小于20mg，常见副作用是嗜睡。此药不会加重轻中度OSAS患者的低氧和呼吸暂停。但是在AD患者中应用的有效性安全性尚不清楚。

 3.生物钟调节剂 目前研究重点是识别改变钟基因表达的分子和受体，虽然研究尚在初期，但这是未来开发调节生物钟药物的作用靶点。

 参考文献：

 Urrestarazu E, Iriarte J. Nat Sci Sleep. 2016;8:21-33.