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 WHO将寨卡病毒(zika virus，ZIKV)及其与某些先天缺陷可能存在的关系均列为“国际关注的突发公共卫生事件”。WHO统计，全球已有30多个国家和地区出现ZIKV传播疫情，且该病毒可能与胎儿小头畸形及脑损伤有关。中国也陆续报道了ZIKV输入型病例。本文旨在对超声诊断ZIKV相关胎儿小头畸形的价值进行综述。

 WHO将寨卡病毒(zika virus，ZIKV)及其与某些先天缺陷可能存在的关系均列为 国际关注的突发公共卫生事件 。WHO统计，全球已有30多个国家和地区出现ZIKV传播疫情，且该病毒可能与胎儿小头畸形及脑损伤有关。中国也陆续报道了ZIKV输入型病例。本文旨在对超声诊断ZIKV相关胎儿小头畸形的价值进行综述。

1.ZIKV及其疫情

 ZIKV病由ZIKV感染引起，ZIKV属于黄病毒科黄病毒属，为单股正链RNA病毒。该病毒主要通过被感染的伊蚊叮咬人类传播，亦可通过母婴传播，包括宫内感染和产道感染。乳汁内可检测到ZIKV，但目前未发现传播证据。也有研究认为ZIKV可通过血液及性传播。

 目前诊断ZIKV感染的方法主要为采用逆转录聚合酶链式反应(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)技术检测急性期血清中病毒RNA及血清学试验检测ZIKV免疫球蛋白M(immuno globulin M，IgM)抗体;前者可检测的时间窗较短(一般为发病后7天内);后者检测的ZIKVIgM抗体与其他黄病毒(如登革热、西尼罗病毒等)有交叉反应，且不能确定其持续存在的时间。目前有待找到更快捷有效确诊ZIKV感染的方法。ZIKV感染的临床症状包括发热、头痛、皮疹、关节痛及结膜炎等，极少造成死亡，故此前感染病例并未受到很大关注。但随着感染ZIKV的孕妇分娩出的婴儿发生严重的脑部及眼部先天性缺陷，以及一些感染ZIKV的患者出现古兰-巴雷综合征，该病迅速引起重视。

2.ZIKV与胎儿小头畸形

 巴西卫生部报告2015年新生儿小头畸形发生率较2010~2014年增加约20倍，报告还发现小头畸形发病率增加恰逢ZIKV爆发后;且巴西实验人员于2名孕妇羊水标本中发现ZIKV基因阳性，超声检查发现其胎儿患有小头畸形，故高度怀疑ZIKV与胎儿小头畸形有关。

 Tang等发现ZIKV能够高效率地感染实验室培养的人神经祖细胞(human neural progenitor cells，hNPCs)，导致其转录失调及死亡，且受感染的hNPCs可进一步释放ZIKV;该研究还表明hNPCs是ZIKV感染的耙细胞，并提示ZIKV可能通过感染hNPCs抑制胎儿大脑发育。Nowakowski等发现AXL受体可能是ZIKV感染hNPCs的侵入点。

3.小头畸形与超声诊断

 小头畸形指头围明显低于同性别同年龄组平均值，可作为一个单独的临床体征，也可以是某些综合征的表现之一(如21、13、18三体综合征，瑞特综合征等)。病理性小头畸形常并发癫痫、智力障碍、脑瘫和眼部疾病等。多种病因可造成小头畸形，如染色体异常、基因缺陷、感染、代谢疾病、致畸物、孕妇妊娠期疾病等。ZIKV感染母体造成的胎儿小头畸形，可能是子宫内感染ZIKV引起胎儿发育中的大脑受损。

 超声作为一个重复性好、无放射损伤且可准确测量胎儿生长指标的检查手段，已广泛应用于产科临床。采用超声测量头围，可发现小头畸形及其伴随的颅骨形态异常，如颅面比例失调、前额后倾等。

 目前尚无公认的小头畸形诊断标准，病理性小头畸形的产前确诊较困难，需排除孕周、性别、种族、多胎妊娠及宫内生长受限的影响。许多学者认为头围 均值的3个标准差(standard deviation，SD)可诊断为小头畸形，因为头围 -3SD与智力发育障碍相关性较高。在ZIKV相关小头畸形的筛查中，多个机构亦将头围 -2SD纳入随访范围，以减少因怀孕时间较短出现漏诊的可能。

 Chervenak等认为对于胎儿头围 -2SD的病例，可排除小头畸形;对于胎儿头围 -5SD的病例，可诊断为病理性小头畸形;-2SD 头围 -5SD的病例不能排除病理性小头畸形，需要随访监测。美国母胎医学会同样建议以SD描述头围：胎儿头围 -3SD建议诊断为孤立性小头畸形;胎儿头围 一5SD建议诊断为病理性小头畸形，同时进行详细的神经超声检查并定期超声复查;胎儿头围 -230，需要仔细评估胎儿颅内结构，若颅内结构正常，建议定期超声复查。

 美国国家儿童保健和人类发育研究所报道了2015年的1项基于1700多名孕妇的不同种族胎儿的多个生物学数据，其中包括亚洲人种孕周与胎儿头围 -3SD的对应关系及孕周与胎儿头围/腹围 -3SD的对应关系。

 超声诊断胎儿小头畸形时，除了测量头围，还需观察颅脑结构。Oliveira等报道的ZIKV相关胎儿小头畸形病例中出现了脑实质多发钙化、脑萎缩、胼胝体发育不良、脑室扩张等多种颅内改变，以及白内障、眼内钙化等眼部改变。WHO及国际妇产科超声协会临时指南也提出超声检查应提高对颅内结构及眼部结构异常的警惕性，并结合头围进行综合判断，有利于早期诊断。

 临床诊断ZIKV相关小头畸形时需要注思两点：①小头畸形的病因很多，应排除遗传疾病、其他子宫内感染、孕妇妊娠期疾病;②超声诊断为小头畸形的胎儿中，多数出生后证实并非病理性小头畸形，在-3SD 胎儿头围 -2SD的胎儿中，出生后有90%的头围是正常的，即使采用头围 -330的标准进行衡量，仍有40%新生儿的头围是正常的。因此，小头畸形产前诊断需要谨慎。

4.产前诊断建议

 WHO建议无论是否存在ZIKV病病史，对于有ZIKV接触史的孕妇，都应接受常规的产前检查;具有ZIKV病临床症状史的孕妇还需进行ZIKV感染检测。在妊娠初期超声检查确定孕龄后，应于妊娠第18~20周、第28~30周进行2次胎儿超声检查，重点关注胎儿中枢神经系统，以筛查小头畸形及其他颅内结构畸形。对于ZIKV阴性但超声检查结果异常的孕妇，建议行羊膜穿刺术筛查是否存在基因异常和先天性感染;对于ZIKV阳性及超声检查结果异常的孕妇，排除其他先天性感染及遗传综合征后，可怀疑存在ZIKV相关胎儿异常;对于ZIKV阳性而无超声异常的孕妇应进行超声随访;二者均正常的孕妇可继续接受常规产前检查。

 国际妇产科超声协会提供了详细的超声检查建议，对于有ZIKV接触史和(或)有ZIKV病体征的孕妇，应根据胎儿情况选择超声检查频率及内容：①估算孕龄(gestational age，GA)。14周前的胎儿顶臀径(crown-rump length，CRL)是估算GA最准确的方法，其次可采用末次月经时间结合孕早期超声检查估算GA，而妊娠晚期应避免采用头围判断GA;②基础超声检查。GA 14周，测量胎儿CRL、双顶径(1)(biperietal diameter，BPD)、头围，并观察胎儿解剖结构。GA 14周，测量胎儿BPD、头围、腹围、股骨径，并测量侧脑室内径与小脑横径，同时观察胎儿解剖结构，注意与ZIKV感染有关的颅内病变，包括钙化、脑实质回声及侧脑室形态改变等;③后续超声检查。上述指标有异常的胎儿建议每4~6周进行1次超声检查，而末次检查未见明显异常的胎儿建议每6周复查1次，以避免假阴性。若胎儿头围 -2SD，或出现颅内异常，建议转诊专科中心行进一步检查。对于孤立发生的头围 -2SD，建议间隔2~3周复查超声，若后续检查发现头围 -3SD，或存在明确的脑异常，建议行羊膜穿刺术检测ZIKV，同时可考虑行胎儿颅脑MR检查;④产后病情评估。测量新生儿头围，并对照同GA同性别的标准头围进行评估;对于已确诊感染ZIKV的产妇及新生儿，建议行胎盘组织病理学检查及胎盘和脐带血的ZIKV检测。

5.小结

 近年ZIKV的流行及其引起的相关疾病已成为不容忽视的国际性公共卫生问题，很多研究证实ZIKV可导致胎儿小头畸形。超声作为检查胎儿小头畸形的重要诊断方法发挥着不可或缺的作用，但亟需确定统一的诊断标准。目前，对于病理性小头畸形的临床诊断仍需谨慎。