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34岁已婚女，6年内自然流产6次，所患何病？ 病历摘要 患者陈××，34岁，已婚，因6年内自然流产6次于2013年4月10日来我院门诊就诊。 现病史 患者结婚5年，2007年孕3+月彩超提示胚胎停育行清宫术。于2008、2009、2010、2011、2012年分别孕1+月稽留流产，彩超提示空囊，其中3次行清宫术，2次自然流产。一直在××医院检查、治疗，效果不良。现月经规律，有痛经，经量减少，中药治疗后近1年较前有所缓解。 既往史：既往体健，甲亢病史10余年，一直未治疗，2年前开始放射性核素治疗，现继发甲减，长期服用左甲状腺素钠，1片/d，现甲状腺功能正常。有白癜风病史10余年，反复治疗效果不良。有乙肝小三阳病史。 家族史无特殊。丈夫既往史无特殊，37岁，黑龙江人。 婚育史：孕6产0。 月经史：13岁初潮，4~5天/30天，LMP：2013年3月29日，经量正常，轻度痛经。 体格检查 血压123/85mmHg，身高159cm，体重58kg，BMI 22.94kg/m2，发育正常，全身皮肤散在的色斑，双眼球外突，面部无痤疮，体毛正常，乳头无溢乳。 妇科检查 外阴发育正常，已婚未产式。阴道少量白色分泌物，无异味，黏膜皱襞正常。宫颈大小正常，呈糜烂样外观。子宫体前位，大小正常，活动正常，无压痛，未及结节。双侧附件未及明显异常。 辅助检查 1.查性激素六项示FSH 8.80IU/L，LH 4.47IU/L，E2 114pg/L，T 0.51ng/L，PRL 14.192 ng/L。 2.乙肝两对半示HBsAg 12.9ng/ml，HBeAb 24.92NCU/ml，HBcAb 7.83NCU/ml。 3.封闭抗体阴性，G-6-PD、地贫基因筛查、TORCH五项均正常。 4.抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体均阴性。 5.D-二聚体、凝血功能均正常。 6.其丈夫精液常规正常，支原体、衣原体均阴性。 7.夫妻双方染色体均正常核型。 门诊诊断 1.复发性流产（6次）。 2.甲状腺功能减退。 3.白癜风。 4.继发性痛经。 5.乙型肝炎病毒携带。 诊治经过 1.完善相关检查 白带常规、支原体、衣原体、宫颈DNA均阴性； 抗β2糖蛋白1抗体IgG阴性，EmAb（±）； D-二聚体正常，同型半胱氨酸12μM； 辅助性T细胞亚群分析：T 54.7%↓，Th 21.7%↓，Th/Ts 0.73↓，NK 16.7%↑； 甲状腺功能七项示T3、T4、TSH均正常，TPOAb 569.5IU/ml，PTH 11.5pmol/L； CA125正常； B超提示子宫未见异常声像，内膜线居中，厚约0.94cm。子宫直肠凹内未见积液。双侧附件区未见明显异常声像。 2.监测甲状腺功能，注意TSH变化，调整左旋甲状腺素用量。 3.行淋巴细胞主动免疫治疗，LMP：2014年1月28日，2014年2月20日同房。 2014年陈××妊娠经过 2014年5月7日彩超提示孕13周5天NT：宫内妊娠，单活胎，胎盘0级。胎儿大小相当于13周1天。胎儿颈部透明层（NT）0.2cm。胎儿鼻骨可见。 最后诊断 1.孕7产0孕13+5周。 2.复发性流产（6次）。 3.甲状腺功能减退。 4.白癜风。 5.继发性痛经。 6.乙型肝炎病毒携带。 问题与思考 （一）该疾病的特点和治疗思路 该病例有如下特点：34岁，孕6产0，孕1~3月稽留流产6次，平素月经4~5天/30天，量中，轻度痛经，有白癜风病史10余年，丈夫体健。甲亢病史10余年，一直未治疗，2年前开始放射性核素治疗，现继发“甲减”，长期服用左甲状腺素钠，1片/d，现甲状腺功能正常。夫妻双方外周血染色体核型正常、凝血功能及纤溶功能基本正常，月经性激素六项基本正常，抗心磷脂抗体的筛查正常，盆腔超声未发现明显异常。诊断复发性流产，诊断明确，未发现明显的染色体、解剖、自身免疫异常和生殖道感染等常见病因，采用丈夫淋巴细胞进行主动免疫治疗后成功妊娠。 （二）甲状腺功能与复发性流产的关系是什么？ 国内报告妊娠期临床甲减患病率达1.0%，国外多数研究提示，妊娠期临床甲减发生流产的风险明显增加，对胎儿神经及智力发育有不良影响。但是，对妊娠期临床甲减进行有效治疗后，目前并没有证据表明会增加妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。对妊娠期临床甲减的及时诊治显得十分重要。 （三）如何诊断妊娠期甲状腺功能异常？ 需要建立孕期特异的血清甲状腺功能指标参考值。 2017年1月6日，美国甲状腺协会（ATA）发布了最新的妊娠期和产后甲状腺疾病的诊治指南，包括甲减、甲状腺毒症、甲状腺结节和甲状腺癌等。2017年3月，中华医学会内分泌学分会颁布了《成人甲状腺功能减退症指南》，按照新指南，甲减以病因可分4类：①99%为原发于甲状腺的甲减，其中主要原因为甲状腺的自身免疫疾病、手术和甲亢131I治疗，还有先天性甲状腺素合成障碍、药物性因素（抗甲状腺药物、氨氯米特、舒尼替尼）等；②中枢性甲减：由于下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素或者促甲状腺激素产生和分泌减少所致的甲减，也称继发性甲减；③消耗性甲减：罕见，见于血管瘤等肿瘤患者，这些肿瘤表达3-碘化甲腺氨酸脱碘酶，加速甲状腺素降解而引起甲减；④甲状腺激素抵抗综合征：由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的甲减。 新指南指出，T3和T4只有极少一部分呈游离状态，大部分与甲状腺结合球蛋白（TBG）结合，而只有游离态具有活性，不受TBG影响，理论上可直接反映甲状腺功能状态，但将游离态与结合态分离测定尚未在临床推广，大多实验室所采用的方法并非直接测定游离激素，其测定结果在某种程度上仍受TBG浓度的影响，故只能看作“估计值”，临床应用时应引起重视。 妊娠期特异的TSH参考范围定义如下：①如果可以，各医院/实验室应该定义自己的人群和妊娠三期特异的TSH范围，能够代表该地区的典型人群。建立参考范围时，应当纳入符合以下条件的孕妇：健康，无甲状腺疾病，碘摄入最佳，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性；②如果上述不可行，可以使用相似人群的妊娠期特异的TSH参考范围，并使用类似的TSH检测方法；③如果无法得出内部或可借鉴的妊娠期特异的TSH参考范围，或许可以使用~4.0mIU/L作为上限。对于大多数检测方法来说，这个数值相当于比非孕期TSH的上限低~0.5mIU/L。 （四）妊娠期临床甲减治疗的注意事项 新指南推荐，血清TSH和游离T4（FT4）、总T4（TT4）是诊断原发性甲减的第一线指标。其中以TSH和FT4最关键。 1.对妊娠期的临床甲减进行治疗。TSH＞2.5mIU/L的孕妇，应该评估TPO抗体状态。 2.妊娠期甲减推荐的治疗是口服左旋甲状腺素。其他甲状腺制剂，例如三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺片，不推荐在妊娠期使用。 3.与一般人群治疗甲减一样，妊娠期间甲减的血清TSH治疗目标是在妊娠特异性参考范围的下半部分。如果没有特异性参考范围，TSH目标是低于2.5mIU/L。 4.临床和亚临床甲减的女性，或者有甲减高风险的女性（例如甲状腺功能正常但TPO或TGAb阳性，甲状腺切除术后，或放射性碘治疗），应该在妊娠中期之前每4周检查1次TSH，妊娠近30周时至少检查1次。 5.接受左甲状腺素钠片（LT4）治疗的甲减患者，如果怀疑或确认怀孕，应该增加LT4的剂量20%~30%，并且马上就医以进行快速测试和进一步评估。增加剂量的一种方法是，在目前每天左旋甲状腺素剂量的基础上，每周额外增加2天的剂量。 6.分娩后，LT4应该减至孕前的剂量。产后约6周需要再进行甲状腺功能检测。 7.有些女性在妊娠期开始服用LT4，可能产后不需要再服用LT4。这些女性是停用LT4的可能人群，尤其是LT4剂量＜50μg每日1次时。如果有停用LT4的需求，应该由患者和医生共同做出决定。如果停用了LT4，应该在~6周内测定血清TSH。 8.对于甲减得到充分治疗的孕妇，除了测定孕妇甲状腺功能外，不推荐做孕妇或胎儿相关的其他检测[例如：连续的胎儿超声，产前检测，和（或）脐带血采样]，除非存在其他情况，例如：格雷夫斯病女性接受了131 I消融或者手术治疗，需要检测TSH受体抗体（TRAb）。 （五）妊娠期亚临床甲减的标准及治疗是什么？ 2017年3月，中华医学会内分泌学分会颁布了《成人甲状腺功能减退症指南》，新指南中妊娠期亚临床甲减是指孕妇血清TSH水平高于妊娠特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠特异的参考值范围内。妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH＞妊娠期特异参考值的上限（97.5%），血清FT4在参考值范围之内（2.5%~97.5%）。近期发表于《新英格兰医学杂志》的对照试验研究认为，对于妊娠期患有亚临床甲减的女性，左旋甲状腺素治疗并不影响妊娠及新生儿结局和子代神经发育结局。 新指南依然建议妊娠期亚临床甲减（仅TSH＞妊娠特异性参考值上限）妇女，不管TPOAb是否阳性，应开始使用LT4治疗，与以前相关指南推荐TPOAb阳性才使用LT4，新指南的态度更积极。产后即可停用LT4，但要在产后6周复查甲状腺功能和甲状腺自身抗体。 亚临床甲减的治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。LT4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH＞妊娠特异参考值上限，LT4的起始剂量50μg/d；TSH＞8.0mIU/L，LT4的起始剂量75μg/d；根据TSH的治疗目标调整LT4的剂量。妊娠期甲减则在妊娠前半期每4周监测1次，TSH平稳可以延长至每6周1次。 （六）产前临床甲减患者何时适合妊娠？ 1.对所有来诊治不孕的女性，都推荐进行血清TSH检查。 2.想要怀孕的临床甲减女性推荐进行左旋甲状腺素治疗。服用左旋甲状腺素的甲减女性，如果正在备孕，孕前应该评估血清TSH水平，并随之调整左旋甲状腺素的剂量，以达到TSH值在参考范围下限和2.5mIU/L之间。 3.对于育龄期的甲减女性，应该告知妊娠期需要增加左旋甲状腺素剂量的可能性。这些女性也应该被告知一旦确认怀孕或怀疑怀孕，需要和医生联系。 4.对于亚临床甲减，甲状腺自身体抗性的女性，想要自然受孕（不通过辅助生殖技术），没有充足的证据确定左旋甲状腺素治疗是否可以改善其生育力。但是，一但怀孕，或许可以考虑使用左旋甲状腺素治疗来预防甲减进展。低剂量左旋甲状腺素（25~50μg/d）的风险最低。 5.对于未怀孕、甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的女性，想要自然受孕（不通过辅助生殖技术），没有充足的证据确定左旋甲状腺素治疗可以改善其生育力。因此，这种情况下不能做出使用左旋甲状腺素治疗的推荐。 6.进行体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）的亚临床甲减女性，应该进行左旋甲状腺素治疗。治疗的目标是达到TSH浓度＜2.5mIU/L。 7.对于TPOAb阳性、甲状腺功能正常的女性，接受辅助生殖技术后，没有充足的证据确定左旋甲状腺素治疗可以提高怀孕的成功率，但或许可以考虑使用。如果使用，25~50μg是通常的起始剂量。 8.甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性、接受辅助生殖技术的女性，不推荐进行糖皮质激素治疗。 （七）什么病人需要筛查甲状腺功能呢？ 1.是否在孕前普遍筛查TSH，还不能做出推荐，除非是计划辅助生殖的女性或已知TPOAb阳性的女性。 2.备孕或刚怀孕的女性，应该进行临床评估。若出现下列任何一项危险因素，推荐检测血清TSH水平： 与美国甲状腺学会（ATA）建议成人从35岁开始进行甲减筛查，此后每5年普查1次不同，新指南将高危人群划定为甲减的筛查人群：①有自身免疫病者；②有恶性贫血者；③一级亲属有自身免疫性甲状腺病者；④有颈部及甲状腺的放射史包括甲亢的放射性碘治疗及头颈部恶性肿瘤的外放射治疗者；⑤既往有甲状腺手术或功能异常史者；⑥甲状腺检查异常者；⑦患有精神性疾病者；⑧服用胺碘酮、锂制剂、酪氨酸激酶抑制剂等者；⑨高催乳素血症者；⑩有心包积液者；k血脂异常者。 3.是否在妊娠早期普遍筛查TSH，还不能做出推荐。 4.不推荐对妊娠期女性进行普遍筛查以检测出低游离甲状腺素水平。 5.所有妊娠期女性在初次产检时，应口头询问是否有甲状腺功能不全史，既往或现在的服药情况，包括LT4或抗甲状腺药物：甲巯咪唑（MMI）或丙硫氧嘧碇（PTU）。 总结与指导 妊娠期间的甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关，妊娠期甲状腺疾病一直以来都是内分泌学界和围产医学界的关注热点。国外多数研究提示，妊娠期临床甲减发生流产的风险明显增加，对胎儿神经及智力发育有不良影响。但是，对妊娠期临床甲减进行有效治疗后，目前并没有证据表明会增加妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。国内报告妊娠期临床甲减患病率达1.0%，可见，对妊娠期临床甲减的及时诊治显得十分重要。 2017年1月6日，美国甲状腺协会（ATA）发布了最新的妊娠期和产后甲状腺疾病的诊治指南，2017年3月，中华医学会内分泌学分会颁布了《成人甲状腺功能减退症指南》，按照新指南，推荐对妊娠期的临床甲减进行治疗，妊娠期甲减推荐的治疗是口服左旋甲状腺素，亚临床甲减的治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。LT4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH＞妊娠特异参考值上限，LT4的起始剂量50μg/d；TSH＞8.0mIU/L，LT4的起始剂量75μg/d；根据TSH的治疗目标调整LT4的剂量。临床和亚临床甲减的女性，或者有甲减高风险的女性（例如甲状腺功能正常但TPO或TGAb阳性，甲状腺切除术后或放射性碘治疗），应该在妊娠中期之前每4周检查1次TSH，妊娠近30周时至少检查1次。接受LT4治疗的甲减患者，如果怀疑或确认怀孕，应该增加LT4的剂量20%~30%，并且马上就医以进行快速测试和进一步评估。增加剂量的一种方法是，在目前每天左旋甲状腺素剂量的基础上，每周额外增加两天的剂量。分娩后，LT4应该减至孕前的剂量。产后约6周需要再进行甲状腺功能检测。 （环球医学编辑：常路） 来源：《妇科内分泌疾病疑难病例荟萃》 作者：汤惠茹 姚吉龙 页码：71-75 出版：人民卫生出版社