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32岁女性，21天前无明显诱因出现皮疹、全身乏力，并伴有发热，最高40℃。18天前出现全身肌肉疼痛，主要在四肢、面部及后背部，疼痛明显。该患者考虑何种疾病？如何进行治疗？ 【病历摘要】 患者，女，32岁，因“皮疹21天，加重伴全身肌肉痛18天”入院。21天前患者无明显诱因出现皮疹、全身乏力，皮疹为红色，压之褪色、融合成片，瘙痒明显，先出现在大腿，后弥漫至小腿、胸前、双上肢、后背等，伴有发热，最高40℃，持续约1小时物理降温后可退热，多在夜间，不伴咳嗽、咳痰、尿频、尿急、尿痛等不适。18天前患者出现全身肌肉疼痛，为刺痛，持续性、压痛明显，主要在四肢、面部及后背部，疼痛明显。既往史：否认高血压、糖尿病或其他心血管疾病及遗传病病史。查体：T：37.2℃，P：78次/分，R：20次/分，BP：115/63mmHg。神志清楚，急性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。心界正常，心率78次/分，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块。肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。辅助检查：血常规示：WBC 16.3×109/L，Hb 124g/L，N 88.7%，PLT 127×109/L。生化示：ALT 18IU/L，AST 53IU/L，LDH 439IU/L，CK 220IU/L，HBDH 277IU/L。免疫学示：C3 158.77mg/dl，C4 56.98mg/dl，RF＜20.00IU/ml，抗Jo-1抗体（—），ANA（＋）。CRP 120.00mg/L，ESR 70mm/h。血脂：TG 1.88mmol/L，TC 3.46mmol/L，HDL-C 0.53mmol/L，LDLC 1.92mmol/L。甲状腺功能示：TSH：3.820mIU/L，FT32.41pmol/L，T316.71pmol/L。心电图提示室性期前收缩。心脏彩超示：各房室大小正常，心包少量积液，二尖瓣前瓣环组织多普勒E峰＜A峰，左室射血分数60%。病理学检查：皮损炎症浸润、肌纤维变性、坏死及纤维化。 【问题】 1.该患者考虑何种疾病？伴发了哪些心血管异常？ 2.皮肌炎的心血管疾病危险因素有哪些？研究现况如何？ 3.怎样针对皮肌炎的心血管病变进行治疗？ 【背景】 皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种以特异性皮疹及横纹肌非化脓性炎性肌病为特点的自身免疫性疾病，其临床特点是以肢体近端肌、颈肌及咽肌等肌组织出现炎症、变性改变，导致对称性肌无力和一定程度的肌萎缩，并可累及多个系统和器官，亦可伴发肿瘤。属于特异性炎症性肌病的一种类型。本病可发生在任何年龄，呈双峰型。皮肌炎在我国的发病率并不清楚，在欧美国家，其年发病率为5～10/100万，患病率为50～90/100万，其发病年龄有两个高峰，10～15岁和45～60岁。 自1899年Oppenheim报道了世界第一例皮肌炎以来，皮肌炎伴发的肌肉、皮肤、关节、呼吸道、肾脏疾病以及诸多恶性肿瘤常见诸报道，然而，关于皮肌炎的心血管系统的报道并不多见，在2004年颁发的《多发性肌炎和皮肌炎诊治指南》（草案）中也认为仅1/3的患者在病程中有心肌受累，可出现心室肥厚、心律失常、心力衰竭及心包炎表现，心电图及心脏超声检测约30%的患者存在异常。因此，一些临床医师及专家认为皮肌炎的心血管伴随症状并不多见，可能并不存在重要的临床意义。另外的一些研究也支持这个结论，认为皮肌炎甚或特发性炎症性肌病的心血管表现多数是“隐性的”，主要以心电图非特异性的表现为主，而“显性”的有临床意义的心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）及心肌炎则很少见。然而，近年来随着高敏感度仪器设备的更新，越来越多的特发性炎症性肌病（包括皮肌炎）的心血管受损被重新发现，最近的一项研究认为心血管表现是特发性炎症性肌病中重要的致死与致残因素，与肿瘤及肺纤维化一样，也是最常见的死亡原因之一。因此，有必要对皮肌炎的心血管受损重新认识。 【病因及发病机制】 关于皮肌炎的确切病因尚不清楚，但目前皮肌炎被认为是环境因素作用于遗传易感者而产生的观点已经被普遍接受。一般认为：人类白细胞抗原（HLA）表型与皮肌炎之间存在关联。在欧美人群中，HLA-DRB1*0301、与之连锁的DQA1*0501以及第一个超变区有9EYSTS13序列的DRB1与皮肌炎有关联，而在亚洲人群中，皮肌炎患者HLA-DRB1* 1302-DQA1*0102-DQB1*0604单倍型的出现频率明显高于对照。其他一些与自身免疫性疾病相关的基因多态性与皮肌炎和多发性肌炎也有关联，包括编码免疫球蛋白重链、细胞因子及其受体的基因多态性。环境因素如柯萨奇病毒、丙肝病毒、流感病毒、人T细胞淋巴瘤病毒-1、EB病毒、HIV和细小病毒B19，以及静止期的感染和日晒可能是皮肌炎复发的触发因素，某些药物如D-青霉胺、糖皮质激素、齐多夫定和3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂等可能会诱发肌病，但是否与皮肌炎相关，仍要更多的证据证实。 皮肌炎的发病主要与细胞毒性T细胞、TCR基因重排、主要组织相容性复合体（MHC）、细胞因子、趋化因子和黏附分子、自身抗体、基质金属蛋白酶及细胞凋亡相关，然而其具体机制尚不明确。 然而，由于皮肌炎的心血管受损并不受到相应的重视，关于皮肌炎伴发心血管病变的病因、发病机制并不清楚。目前考虑这些改变仍然与免疫及炎症相关，如有研究认为抗信号识别蛋白抗体与皮肌炎的心血管风险密切相关，但一项大型的前瞻性研究却否认了这个结论，抗Ro/SSA抗体与皮肌炎的心脏损害有关，但这一观点也未得到最终的认同。此外，特发性炎症性肌病的心脏损害与疾病的活动性也受到争议，至少心脏传导系统的异常与皮肌炎的肌酸激酶（CK）水平、骨骼肌炎症状况以及糖皮质激素的使用并无直接的相关性。国内的研究认为抗核抗体阳性、血沉及CRP的升高可能预示着皮肌炎患者中心脏损害发生率较高，但结果并没有得到最终的确认。 【病理学特点】 皮肌炎的原发损害在毛细血管，在电镜下主要为微管网状结构，丧失了正常内皮细胞的质膜结构，胞质中细胞器也有异常，甚至在正常肌肉的毛细血管壁上亦有补体和免疫球蛋白的沉积，毛细血管肿胀。其淋巴细胞浸润在血管周围以B细胞为主，在肌束膜和肌内膜中以T细胞为主，其中又以CD4＋T细胞为主。因此，大多数学者认为皮肌炎的病理改变始于免疫复合物在血管壁的沉积或对血管内皮细胞的直接损伤。在皮肌炎患者的肌肉中往往有MHC-Ⅰ类分子的表达异常，MHC-Ⅰ类分子表达的增加主要见于肌束膜周围、萎缩的肌纤维周围和细胞浸润的区域，可能是皮肌炎发病和维持肌肉炎症的重要因素。 心肌的病理改变与骨骼肌的病理特点在皮肌炎中几乎一致，活检研究证实：心肌组织中CD4＋T淋巴细胞浸润肌束和小血管周围的肌外膜区，同时常常伴有肌束周围的萎缩，心脏传导系统的改变也惊人地相似。但细胞的具体表型及炎症分子在心脏的定位目前尚不清楚。根据当前的研究结果，皮肌炎心肌的病理改变主要集中于以下几个方面： （一）心肌炎：心肌炎可能是皮肌炎患者伴随多种心血管受损的最主要机制之一。如前所述，皮肌炎患者心肌及传导系统的病理改变与其骨骼肌的病理改变如出一辙。在一项系统评价中，至少有38%的肌炎患者同时并发心肌炎。 （二）心肌纤维化：大约有42%的心肌活检患者被发现心肌纤维化，心肌纤维化常是导致心功能不全的重要因素。 （三）血管病变：微血管炎、小血管炎、内膜增生、中膜硬化及微血管病变引起的冠状动脉痉挛是比较常见的血管改变。值得注意的是，大约有44%的患者存在冠状动脉粥样硬化，其病理特点为平滑肌增厚、血管腔变窄，但在这些患者中，血管内膜增生并不如一般的冠心病那样常见。 （四）心肌梗死：部分患者在心脏活检中发现多发梗死。 【危险因素】 心血管疾病常见的危险因素如吸烟、饮酒、精神心理因素、肾功能损伤、高血压、代谢综合征在皮肌炎的患病率及发病率并不知晓，目前并无研究调查。但针对其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的一些研究显示：即使扩大了研究的样本量，传统的心血管疾病危险因素在普通对照人群与这些风湿性疾病并无统计学的差异，这提示自身免疫性疾病的心血管受损可能主要与疾病本身的免疫及炎症相关。 最近我们进行了一项1∶1配对的病例对照研究，纳入了41对成年皮肌炎患者，探讨皮肌炎的血脂特点，结果发现皮肌炎患者的血脂特点与系统性红斑狼疮的血脂特点极为相似，均表现为三酰甘油升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平下降。这一特点与未经治疗的代谢综合征及糖尿病的血脂特点极为相似，近年来也被称之为心血管疾病的“剩余风险”。 甲状腺功能减退（甲减）也是心血管疾病的一个危险因素，在皮肌炎中，甲状腺功能紊乱常见，甲减也并不少见。我们综合了全世界20余年的研究病例发现，皮肌炎常合并伴有甲减的自身免疫性甲状腺炎。另外，亚临床甲减及低T3综合征也并不少见。 诸多炎症标志物（白介素、肿瘤坏死因子、CRP及干扰素因子）被发现在皮肌炎中异常升高，这些因子在既往的研究中被发现与心血管疾病的发生、发展相关，但到目前为止，并无研究证实它们与皮肌炎的心血管表现相关。 【临床表现】 典型皮肌炎的临床症状包括：近端肌无力、特异性皮疹、关节痛、关节炎、吞咽困难、食物反流及肺间质改变，肾脏病变及心血管病变报道较少。关于心脏病变，目前散见于一些样本量少、回顾性的非对照研究中。主要表现如下： 尽管呼吸困难、心悸及胸痛这些症状均不典型，发生率并不高，但对这些症状的随访仍然可提高皮肌炎患者心脏损害的诊断率。 血脂及甲状腺功能是需要检查的项目，因为在皮肌炎患者中，血脂紊乱及甲状腺功能失调不在少数，可能导致心血管受损的发生及发展。 肌酸激酶同工酶（CK-MB）的轻度升高在皮肌炎中可能是常见的，但这些患者大多数并无临床上心肌损伤的证据。有报道认为有心血管损害的炎症性肌病CK-MB/CK的比值可能＜3%。 阳性的肌钙蛋白T亚型在特发性炎症性肌病中也常见，但由于它也在骨骼肌损害时出现，所以特异性较低。肌钙蛋白Ⅰ亚型对于发现心肌损害敏感度极高，作为炎性肌病心肌损害的一项指标。然而，令人遗憾的是，皮肌炎的研究中并未显示其可作为心肌损害可靠的指标。 心电图是必需的一项检查，因为在特发性炎症性肌病中，心电图的表现非常常见，也可提示患者是否需进行心脏干预。最近的文献发现随访1～3年，非特异性的ST段异常的特发性炎症性肌病患者中心力衰竭、冠心病及心肌炎的发病率高达50%左右。因此，入院时检查心电图，出院后随访心电图很有必要。 超声心动图异常的发生率在14%～62%。对于此类患者，超声心动图是一项必不可少的检查，尤其是针对伴有左室舒张功能不全的患者，超声心动图的随访很重要。 心肌核素显像可能也是一种重要的诊断方法，但其敏感度及特异度目前需要评价。 增强MRI可评估心电图及超声心动图难以发现的病变，以往曾运用于病毒性心肌炎患者，对于皮肌炎心血管异常诊断的敏感度及特异度仍需要评价。 心内膜心肌活检已被运用于皮肌炎的诊断，但由于这是一项侵袭性的检查，目前仍未在临床上广泛应用。 【治疗】 皮肌炎的常规治疗包括一般治疗，糖皮质激素（泼尼松、甲泼尼龙），免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺），部分难治性皮肌炎可采取注射大量人体免疫球蛋白、血浆交换、白细胞去除方法及全身放疗法。目前，有研究采用抗肿瘤坏死因子α的单克隆抗体治疗皮肌炎患者，取得了较好的疗效，但这一方法只处于初步研究阶段，尚缺乏大样本的病历研究。 最近，Cochrane图书馆的一篇系统评价纳入了10个随机对照研究共258名皮肌炎和多发性肌炎患者，评价免疫抑制剂及免疫调节剂的治疗效果。结果认为这些措施尽管有效，但存在明显的不良反应。此外，由于纳入的研究样本量都很小，这使得结果的可靠性受到影响，但距今为止，这已是最好的临床证据了。 尽管一些质量并不高的临床研究认为以上措施对于治疗皮肌炎具有一定的效果，但这个结果不能推而广之，即这些治疗措施不一定对皮肌炎的心血管受损存在益处。从理论上看，糖皮质激素及免疫抑制剂对皮肌炎患者伴发心脏损害的作用仍不明确，现有研究的结果互相矛盾，仍需大规模前瞻性的研究证实其有效性及安全性。 关于皮肌炎的心血管受损的治疗，目前的研究并没有给我们更多的提示。无大型的随机对照试验及高质量的系统评价文章发表，甚至前瞻性的研究也未发现。 著名的JUPPITER研究发现他汀可降低类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等自身免疫疾病的心血管风险，包括血脂紊乱、颈动脉斑块、心源性事件及整体生活质量。一些病案系列报道了他汀可能诱发肌炎，然而，在皮肌炎患者中存在血脂的“剩余风险”，同时也存在近期或远期的心血管风险。那么，在这些人群中是否能使用他汀呢?最近发表的IMACS研究可能会提供一些启示，该研究荟萃了多个国家及地区的临床专家的意见，使用了在线的18条目表格评估他汀对于1641名肌炎患者血脂的影响。结果发现93%的患者使用了不同种类的他汀，其中有36名患者报道了他汀的不同不良反应，有8名患者被诊断为他汀诱发的肌炎，但在持续治疗之后，7名患者肌炎的症状及体征均逐渐消失。然而，这些患者他汀的使用多是基于同时并存其他心血管疾病。 显性的心血管疾病，如心力衰竭、心肌梗死及高度房室传导阻滞等的治疗目前全世界并无高等级的研究探讨。散在的一些病案报道及病例系列推荐使用现有心血管疾病的相关指南进行操作。如Haupt等报道了由于严重的房室传导阻滞需安置临时起搏器的案例。左室舒张功能不全的诊治也并无特殊之处，因为目前关于舒张功能衰竭的研究较少，高级别的循证医学证据仍缺乏，建议使用左心收缩功能不全的相关指南进行诊治。 抗肿瘤坏死因子α的单克隆抗体对于降低类风湿关节炎的血脂水平及心血管风险存在一定益处。目前已尝试在难治性皮肌炎患者中使用，但迄今为止，并无针对皮肌炎心血管方面的研究，可望成为治疗皮肌炎心血管受损的一大生力军。 以往并不认为皮肌炎的心血管相关死亡是重要的，多数研究认为皮肌炎相关的肿瘤、间质性肺病、吞咽困难及高龄是其死亡的关键因素。据统计，肌炎患者的病死率是正常人的4倍，来自心肌梗死的病死率是正常人的16倍，其中，女性为32倍，而男性则是9倍。统计国外历年来因心脏损害而死亡的特发性炎症性肌病患者发现，心源性死亡最常见的因素依次是慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌炎、心脏停搏、非特异性的心律失常以及心源性猝死。如慢性心力衰竭大约可以解释20%的心源性死亡。 【病例总结】 1.该患者确诊皮肌炎，伴发了血脂异常、少量心包积液、室性期前收缩、左室舒张功能不全等心血管表现。 2.关于皮肌炎患者的心血管表现的诊疗，目前高级别的循证医学治疗证据仍然缺乏，建议参照现有心血管疾病的相关指南进行诊疗。 （汪 汉） （环球医学编辑：余霞霞） 来源：《心血管病学临床实践及进展》 作者：蔡琳 页码：265-271 出版：人民卫生出版社