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【一般资料】

患儿女性,4岁3个月

【主诉】

因多毛、肥胖6个月,伴痤疮、声变粗2月余入院。

【现病史】

患儿入院前6个月,无明显诱因出现多饮、多食、多尿,喜甜饮食和咸菜;同时患儿不爱活动,睡眠比以往增多。以后逐渐出现肥胖、多毛,体毛增多,以面部、颈后、背部及四肢为明显,家长未予注意。入院前2～3个月,患儿皮肤出现痤疮,且讲话声音明显变粗,同时家长发现其阴蒂变大变硬,遂来院就诊。患儿自发病以来,无头晕、头痛、视物模糊等,无智力倒退,否认服药史。

【既往病史】

既往史患儿足月顺产,既往体健,智力体力发育与正常同龄儿无差异。有高血压家族史。

【查体】

入院查体体重25kg,身高99cm,心率120次/分,血压150/110mmHg。营养发育良好,肥胖体型,多血质面容;面部、颈后、背部、臀部、四肢及前胸体毛增多,色黑;头发、眉毛粗黑浓重。全身未见明显紫纹,面部、后背及前胸可见散在痤疮,皮肤稍干燥,较粗糙。头颅、五官未见明显畸形,甲状腺无肿大,双肺呼吸音清,心律齐。腹稍隆,腹软,肝肋下1.5cm,质中,脾未及。四肢肌力、肌张力正常。外阴部明显色素沉着,大阴唇肥厚。

【辅助检查】

血常规、尿常规未见异常,血生化全套除碱性磷酸酶偏高,余均正常。血气示呼吸性碱中毒。血T3、T4、TSH正常,肾素-血管紧张素-醛固酮系统正常,ACTH节律正常。性激素:睾丸酮显著升高(1226.2ng/dl),雌二醇升高(56.3pg/ml)。监测24小时尿17-酮类固醇(42.9mg/24h)及24小时尿游离皮质醇(97.3mg/24h)均升高。右腕正位片,骨龄相当于5～6岁左右,并有骨质疏松。胸部X线正位片示肋骨呈毛玻璃样改变。B超及MRI均可见肾上腺区肿物,边界清楚,压迫右肾及腔静脉,未见腹腔及腹膜后肿大淋巴结。头颅MRI未见明确病变征像。

【治疗】

入院后予患儿控制饮食,监测血压。卡托普利口服降压,患儿安静时血压有所下降。因明确皮质醇增多症系由肾上腺肿瘤引起,遂转外科,于硬膜外麻醉下行肾上腺肿瘤切除术。病理诊断为肾上腺皮质癌。术后患儿一般情况可,伤口愈合好,出院带药回当地化疗。

【分析与讨论】

该病例有以下特点:(1)女孩,4岁3个月;(2)以Cushing综合征及男性化为主要临床表现。(3)查体有高血压,并见明显的向心性肥胖,多血质面容,毛发粗多及皮肤痤疮。有阴蒂粗大及大阴唇色素沉着。(4)实验室检查:睾丸酮和雌二醇升高。24小时尿17-酮类固醇及游离皮质醇均升高。骨龄增大并有骨质疏松。B超及MRI均可见肾上腺区肿物。(5)病理检查见肿物大小为6cm×5cm×4cm,重58g,肉眼可见出血坏死,镜下肿瘤细胞异形性明显(图1),可见病理性核分裂,脉管内可见瘤栓(图2),被膜内有浸润。

肾上腺皮质功能亢进可由肾上腺皮质增生或肾上腺肿瘤引起。据文献统计,儿童Cushing综合征患者中有50%～70%由肾上腺肿瘤引起,而在成人则多由弥漫性肾上腺增生引起,仅20%左右由肾上腺肿瘤引起。儿童出现Cushing综合征,特别是合并有男性化,同时存在有较大的肾上腺肿物,几乎都是由皮质癌所致。本患儿有Cushing综合征、醛固酮增多及雄性激素增多表现,肾上腺区有较大肿物,固首先考虑肾上腺皮质癌的可能性大,后经病理证实该诊断成立。

肾上腺皮质癌为一种罕见的恶性肿瘤。其有两个发病高峰年龄段,一个为50～60岁的成年人,另一个为20岁以下的青少年。国外统计资料显示其发病率约为0.1/10万;而国内统计显示儿童肾上腺皮质癌约占小儿恶性肿瘤的0.55%。与成人相反,大多数儿童肾上腺皮质癌临床上有内分泌症状,Cushing综合征和男性化是最常见的临床表现,其次为高血压及腹部肿物。儿童肾上腺皮质癌发病年龄大多在8岁以下,平均3.9岁。女孩多见,在0～9岁组,男女比例约1∶15,而青少年组男女比例接近1∶1,与成年组相近。

实验室检查可见显著的尿17-酮类固醇及尿游离皮质醇增多,有学者认为,17-酮类固醇的增多,是判断肾上腺皮质肿瘤良性或恶性的可靠生化指标。另外可见雄激素增高。影像学检查,肾上腺区可见边界清晰的肿瘤影像,部分可见钙化、灶状坏死及囊性变,偶可见下腔静脉瘤栓。

近10余年,在病理诊断方面很多学者对肾上腺皮质癌的诊断标准达成了共识。首先在肿瘤大体标本的特征中,是否有坏死,特别是重量因素,对肾上腺皮质癌的诊断相对重要。作为单独的因素,重量》50g,常作为诊断皮质癌的标准。一些学者认为在儿科病例中,重量与其生物学效应的相关性更大。我们统计了北京儿童医院建院以来21例肾上腺皮质癌患儿的资料,其中重量大于50g的肿瘤》95%,且肿瘤重量大的患儿,预后相对差。但肾上腺皮质癌的诊断不能单纯依靠重量,应采取结合重量及组织学改变的方法进行综合评价。目前肾上腺皮质癌的诊断常用Weiss1984年提出的诊断标准。包括以下9点:①核分级Ⅲ或Ⅳ级;②核分裂率》5/50HPF;③病理性核分裂;④构成肿瘤的透明细胞《25%;⑤呈弥漫性生长;⑥有广泛坏死;⑦侵犯静脉结构;⑧侵犯窦状隙结构;⑨侵犯被膜。具备4项指标或4项以上可考虑为本病。本患儿除核分裂率《5个/50HPF外,具备以上8条指标。结合肿瘤重量》50g,符合肾上腺皮质癌诊断。

肾上腺皮质癌应与以下疾病进行鉴别:(1)肾上腺皮质腺瘤常见皮质醇症,很少表现醛固酮增多症,重量一般小于50g,无病理性核分裂和侵犯脉管、被膜。免疫组化腺瘤Keratin强阳性,Vimentin阴性;而肾上腺皮质癌则Vimentin强阳性,Keratin阴性。(2)肾上腺皮质增生多见于学龄儿童,少见于幼童,仅表现为单纯的皮质醇症。(3)肾癌转移肾癌镜下可见腺样结构,免疫组化有助于鉴别。

免疫组化在肾上腺皮质癌的诊断中并没有特异性的抗体,多表现为Vimentin强阳性,神经/内分泌标志物NSE、SYN阳性,CK(AE1/AE3)部分肿瘤细胞弱阳性,CgA,EMA阴性。有报道指出增殖细胞核抗原(PCNA)及MIB-1的阳性率与肾上腺皮质肿瘤的恶性程度有明显的相关性。我们对21例皮质癌进行了PCNA及Ki-67标记,并对阳性率进行分析。PCNA阳性率平均为0.52;Ki-67阳性率平均为0.115。对比之下,正常肾上腺、神经母细胞瘤之肾上腺及肾上腺皮质腺瘤PCNA阳性率平均分别为0.068,0.139及0.277;肾上腺皮质腺瘤Ki-67阳性率平均为0.036,正常肾上腺、神经母细胞瘤的肾上腺Ki-67均阴性,明显低于肾上腺皮质癌。

肾上腺皮质癌一经诊断应及早进行相应的化疗及术前激素治疗,手术切除是根治肾上腺皮质癌的主要方法。功能性肾上腺皮质肿瘤抑制垂体,可导致对侧肾上腺萎缩,因此术前、术中及术后半个月内应使用皮质激素。术前一日用醋酸可的松50mg/m2,手术当日氢化可的松100～200mg/m2,术后2日继续静脉用氢化可的松100～200mg/m2,同时术后2～5日肌注醋酸可的松50mg/m2,逐渐减量并改为口服泼尼松。术前术后应注意电解质平衡。

儿童肾上腺皮质癌的放疗、化疗与手术同等重要。常术前化疗1～2周,术后继续化疗。文献报道双氯苯二氯乙烷(O.P-DDD)可用于治疗肾上腺皮质癌,该药能选择性阻滞肾上腺皮质束状带及网状带细胞功能,对转移及复发瘤的内分泌具有拮抗作用。放疗对皮质癌有效,特别是术中破溃或未能彻底切除肿瘤的患儿,术中应放置标记物,便于术后照射。儿童肾上腺皮质癌与成人相比预后较好。

病例来源：北京儿童医院病理科