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作者：Toru Satoh（日本东京杏林大学医学院心内科）[赵勤华 译  徐希奇 校]

一、定义和分类

目前根据病因可将肺高血压分为五大类。第一大类是肺动脉高压（PAH），主要包括特发性肺动脉高压（IPAH）、结缔组织疾病、艾森曼格综合征（先天性心脏病）、肝脏疾病、HIV等相关PAH。第二大类是左心疾病包括瓣膜性心脏病、心肌病、缺血性心脏病等相关的肺高血压。第三大类是呼吸疾病或低氧相关的肺高血压。第四大类是由于机化血栓或栓子导致肺动脉闭塞引起的肺高血压。第五大类是混合性肺高血压。肺高血压定义为有心导管测量的平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg，mPAP介于20～25mmHg者为临界肺高血压。

二、诊断

1．肺高血压的鉴别诊断

肺高血压的鉴别诊断非常重要，因为其决定了治疗策略的选择和预后。肺高血压相关病因对于鉴别诊断非常有用。经过病史采集、体格检查及超声心动图检查，明确鉴别诊断的线索。超声心动图通常可诊断肺高血压并确定其病因，大部分左心疾病相关肺高血压，即第二大类，可通过超声心动图明确。然后进行胸部X片、心电图、动脉血气分析、肺功能（包括一氧化碳弥散量）、胸部CT等检查，从而判断是否属于肺部疾病导致的肺高血压（第三大类）。当肺部疾病排除后，可进行肺通气-灌注显像排除慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH，第四大类）。在进行治疗决策前，必须进行肺动脉造影及右心导管检查。如果排除了第二、三和四类肺高血压，则诊断为第一大类PAH。

2．评估肺高血压的严重程度

（1）右心导管检查

常用穿刺路径包括股静脉、颈内静脉或肱静脉。有时由于股静脉和肱静脉离心脏相对较远，插入右心导管存在一定困难，采用颈内静脉可更方便、容易地进入肺动脉，也利于术后早期下床活动。通过右心导管检查获得的血液动力学测量值是诊断的金标准，也是评估肺高血压严重程度的指标，可明确肺高血压异常的原因。

2008年Dana Point全球肺高血压大会根据肺动脉楔压（PAWP）和跨肺压差（TPG，TPG=mPAP-PCWP）进行分类。mPAP≥25mmHg定义为肺高血压；mPAP≥25mmHg，同时PAWP≤15mmHg，心排血量正常或下降定义为毛细血管前性肺高血压；mPAP≥25mmHg，同时PAWP＞15mmHg，心排血量正常或下降定义为毛细血管后性肺高血压；在此基础上，TPG≤12mmHg定义为被动性肺高血压，TPG＞12mmHg定义为反应性或不成比例肺高血压。

2013年法国尼斯召开的全球第五届肺高血压大会对诊断标准略做修改。在新的尼斯分类中，根据舒张压差（DPG，DPG=肺动脉舒张压-PAWP）进行肺高血压分类。PAWP≤15mmHg、DPG≥10mmHg定义为毛细血管前性肺高血压；PAWP＞15mmHg、DPG 7mmHg定义为孤立性毛细血管后性肺高血压；PAWP＞15mmHg、DPG≥7mmHg定义为毛细血管前、后结合的肺高血压。急性肺血管扩张试验：对于PAH患者，右心导管检查时应行急性肺血管扩张试验以明确是否存在钙通道阻滞剂（CCB）阳性患者，这类患者服用CCB预后良好，存活时间5年以上。

既往报道所有PAH患者中急性肺血管扩张试验阳性率为5%～10%。但在日本阳性患者罕见。血液动力学参数包括肺动脉氧饱和度、平均右心房压、心输出量、肺血管阻力以及肺动脉压均为预后相关指标，而且相关研究提示动脉氧饱和度下降、体循环收缩压下降都是评价预后的良好指标。

（2）B型利钠肽（BNP）和尿酸

BNP一直作为左心衰竭的生化标记物，但是PAH患者存在右心室超负荷时BNP也会升高。右心衰竭通常伴随一定水平的BNP增加。因此可通过检测BNP预测患者预后。尿酸是体内DNA主要代谢产物之一，静脉充血导致组织缺氧时尿酸会增加。尿酸具有类似BNP的功能，可反映患者的血液动力学异常，右心室负荷过重则尿酸水平增高。而且在检测结缔组织疾病相关的肺高血压方面尿酸比BNP更有价值，因为对于结缔组织疾病的患者而言，即使不存在有心室超负荷，由于炎症的作用也会导致BNP增加。

（3）磁共振显像（MRI）和三维超声检查

右心室与左心室椭圆形的结构不同，由于其形态复杂因而难以估算容积。而MRI的发展可更准确计算右心室容积和射血分数，提供更好的预后信息。三维超声心动图同MRI-样，可更准确估测右心室容积，而且操作更简便。

（4）骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPRⅡ）

IPAH患者存在基因突变，约6%的IPAH有遗传特性，2000多个基因异常与BMPRⅡ基因突变有关。BMPRⅡ基因位于细胞膜，刺激细胞内的Smad系统产生转化生长因子β（TGF-β）。TGF-β具有调控细胞壁增殖的功能，BMPRⅡ受损可启动特征性的PAH改变，即肺动脉壁增厚。在散发的IPAH患者中这种基因突变发生率约为25%，而BMPRⅡ基因突变者中仅20%发生IPAH，归类为遗传性PAH。关于此基因异常与临床表型的关系有诸多研究报道，结果不一。

三、治疗

肺高血压根据病因不同分为五大类，需根据分类进行治疗。以下详细介绍治疗策略。

1．PAH

（1）一般治疗

限制爬山、跑步等类似活动。女性患者需严格避孕，因为妊娠可增加患者病死率、加重病情。出现右心衰竭时可加用利尿剂和（或）强心药，如地高辛、多巴酚丁胺。出现明显缺氧时需吸氧。抗凝药物，如华法林，曾证实可有效改善预后，但目前认为与肺血管扩张剂同时使用可能有害，属于相对禁忌。

（2）新型肺血管扩张剂

目前有3大类针对不同作用途径的肺血管扩张剂。最早上市的药物是前列环素类药物。

前列环素类似物：前列环素类似物代表药物是依前列醇，通过中心静脉持续输注。是目前最有效的药物，但在药物输注方面需特别护理，且价格昂贵。最新的西方国家治疗指南中，心功能Ⅳ级的患者首先推荐使用依前列醇，说明依前列醇是患者处于危重状态时最有效的药物。目前口服制剂前列环素类似物是日本生产的长效贝前列素。虽然其效果相对温和但价格便宜，适用于临床症状不是非常严重的PAH患者。最新研发的NS-304、PGI2受体激动剂临床研究已完成，很快将在全球推广。

内皮素受体拮抗剂：波生坦是第一个在临床上应用的内皮素受体拮抗剂，有专家认为双重内皮素受体拮抗剂治疗PAH更有效。研究表明，波生坦可有效改善PAH患者的运动耐量和预后，常见不良反应有肝功能异常、白细胞和血小板减少等，并且存在较多药物间相互作用。安立生坦为选择性内皮素受体A拮抗剂，不良反应较少，偶尔可引起水肿或间质性肺炎加重。

5型磷酸二酯酶抑制剂：5型磷酸二酯酶抑制剂可减少一氧化氮（NO）的分解，最早因治疗男性勃起功能障碍而闻名，而其除了分布于睾丸血管外，肺血管分布也非常丰富。至今诸多研究证实5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非可改善活动耐量、血液动力学指标及其预后。利奥西呱（riociguat）是最新研发的一类鸟苷酸环化酶激动剂。NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，使其转化为环鸟苷酸（cGMP），起到舒张血管平滑肌的作用。riociguat是首个鸟苷酸环化酶激动剂，通过增加对低水平NO的敏感性介导血管舒张。目前riociguat相关临床试验已完成，在西方国家上市，很快将在日本上市。他达拉非是长效5型磷酸二酯酶抑制剂，几年前已上市，其可改善症状、减少临床恶化也已得到证实。

（3）药物的使用方法

当单个药物无法有效改善症状和（或）血液动力学时，建议加用另一种药物，即启动联合治疗，该治疗策略称为序贯联合治疗。初始联合治疗指一开始就使用一种以上的血管扩张剂，即以最大的效应开始使用，但要注意血压下降等不良反应。各类药物的临床证据水平及推荐等级详见表1。

表1 2013年法国尼斯第五届全球肺高血压大会已批准使用的药物

2．左心疾病和肺部疾病相关肺高血压：基本的治疗策略是治疗原发疾病和诱发因素。

3．CTEPH

（1）药物治疗

以上所提及的肺血管扩张剂可缓解此类患者症状和预后。血栓栓塞性狭窄和较大肺动脉阻塞可导致继发性肺动脉病变，如小肺动脉血管壁增厚，这些血管扩张剂对肺血管异常病变的治疗有效。

（2）肺动脉内膜剥脱术（PEA）

PEA是将增厚的肺动脉内膜剥除，像大多数心脏病手术一样需要使用体外循环和超低温冷却技术，技术要求高。该手术最先于1980年美国开始应用，目前全世界包括东南亚都能开展此种手术。

（3）球囊血管成形术

该技术最早在20世纪初期美国开展，但频繁出现严重不良反应而被摒弃。20世纪后期日本更新了此项技术，更新的技术和策略减少了致命并发症，使这项以导管为基础、创伤性较小的治疗技术效果与PEA相当。