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文章作者：于洪莲 赵燕

在欧美等西方发达国家，男性平均有1%~2%的人受到痛风的影响。美国成年人高尿酸血症和痛风患病率分别达到21%和3.9%。

数据显示，在我国，高尿酸血症和痛风的患病率也呈现上升趋势，20世纪80年代痛风还属于少见疾病，而2006年对山东省沿海城市(青岛、烟台、威海、日照、东营)的调查发现这一区域20岁以上居民有13.19%的人血液中尿酸升高，1.14%被确诊为痛风。

其他沿海及内陆一些城市也发现成年人高尿酸血症及痛风的患病率呈现出类似的趋势除饮食结构和生活习惯外，基因因素也在高尿酸血症和痛风的病理机制中起重要作用。本文对高尿酸血症相关基因单核背酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)的最新研究进展进行了综述。

1 尿酸排泄相关基因SNP

1.1 人尿酸盐转运因子(hURATl)基因：

hURATl是维持血尿酸水平的关键离子通道，是原发性高尿酸血症的重要候选基因，由SLC22A12基因编码作为高尿酸血症的重要候选基因，SLC22A12基因SNP在高尿酸血症发生、发展中的作用引起了国内外学者的广泛关注。

2004年，Iwai等18在日本人群中发现多个SLC22A12基因SNP位点。2006年，Graessler等191对652位尿酸排泄率不同的德国人研究发现SLC22A12基因存在多个与高尿酸血症密切相关多态位点。

第2外显子C426T的SNP可能与降低尿酸的排泄率有关；T基因型与C基因型个体相比，尿酸水平明显升高。同时发现，第1外显子C258T位点的SNP能增加尿酸排泄、减少尿酸的重吸收。

我国学者对该基因SNP与痛风的相关性研究也取得了一定的进展。2007年，王波等对255名山东沿海地区人群研究，发现了C258T位点SNP，并发现其与高尿酸血症有关。2009年，韩琳等1111发现5个SLC22A12基因SNP位点，而第3内含子区SNP位点G11A是首次在中国汉族人中发现。

突变A等位基因频率明显高于对照组（P 0.01)，A基因型使高尿酸血症发病风险增加了3.41倍，这可能是由于A的突变增加肾脏对尿酸盐的重吸收。2010年，孟冬梅等研究发现，SLC22A12基因第8外显子T1309C及第8内含子A103G的SNP与原发性高尿酸血症密切相关。

以上研究中的SNP突变位点主要位于SLC22A12基因的外显子、内含子区域，而启动子区域、5 非翻译区(UTR)区及3 UTR区在基因的转录调控中也发挥重要作用，可引起SLC22A12基因功能的改变。

2009年，孟晓梅和李长贵研究SLC22A12基因启动子启动子-45位C- G突变发现高尿酸血症患者的G基因型频率明显高于健康对照组(/M).031)，推测该突变导致启动子活性增加，增加基因表达，进而SLC22A12生成增多并导致尿酸重吸收增加。

同年，吕森森等对702位中国汉族人群SLC22A12基因3 UTR的测序结果分析发现SLC22A12基因的3 UTH存在3个SNP位点和1处基因缺失，分别为G1925A、delG1951、G2174A及delTC1827-1828，除了delG1951，其他均未见其他人群报道，其中1827-1828位TC碱基的缺失可能与原发性高尿酸血症相关。

1.2 SLC17A1蛋白：

SLC17A1蛋白是首个被确定的SLC17溶质载体家族中的成员也称Na+依賴性磷酸盐转运蛋白体1(sodium-dependentphosphatecotransportertype1，NPT1)。

NPT1是一个尿酸转运体，可能引起血清尿酸浓度升高，从而导致痛风的产生。文献以东京181例日本男性原发性痛风患者和595名健康日本男性作为研究对象，发现痛风组和对照组的基因型re11651%(T806C；Ile269Thr，0/{=0.55，P=0.0035)，rsll79086(Off=0.57.P=0.0018)和rs3757131(Ofl=0.54，P=0.0026)分布差异有统计学意义。

在对照组中，T806C位点对血清尿酸水平没有单独的影响，然而，运用多元回归分析显示，T806C位点对减少肥胖者(BMI多25kg/m2)的血清尿酸有显著的作用。进而表明，SLC17A1基因SNP与痛风的发展相关联。

1.3 SLC2A9基因：

SLC2A9基因位于4pl5.3-pl6，含14个外显子，编码葡萄糖转运体9(glucosetransporter9，GLUT9)，在维持体内葡萄糖平衡中起到重要的作用。

新近发现SLC2A9基因编码的蛋白是尿酸盐转运蛋白对维持体内尿酸的平衡有重要的作用。目前推测此蛋白的功能是将被吸收入肾小管上皮细胞内的尿酸转入肾间质中。这一过程主要由位于基底膜侧的GLUT9完成。

Matsuo等2008年研究发现，日本人存在2个SLC2A9基因的SNP位点，分别为R380W位点和R198C位点，变异引_起GLUT9功能缺陷，致使尿酸的重吸收功能减弱，从而可能出现肾性低尿酸血症。

周丹秋等2011年选取中国汉族268例男性原发性痛风患者和288名健康对照组研究rs7442295基因型，结果显示，G/G基因型在该人群中未发现，A/A和A/G基因型的分布频率分别是96.2%和3.8%，与健康对照组相比基因型分布没有统计学差异，但A/G基因型携带个体的尿酸水平明显低于AM基因型携带个体（P 0.01)，rs7442295SNP位点可能是评估中国汉族男性原发性高尿酸血症危险性的一个遗传标志。

2 尿酸合成相关基因SNP

由于嘌呤代谢过程中某些酶基因突变、酶活性改变导致尿酸生成过多是高尿酸血症形成的另外一个原因，由此导致的血尿酸升高约占原发性高尿酸血症的10%。

2.1 碟酸核糖焦憐酸合成酶(PKPS)基因：

PRPS是唯一催化磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成的酶，而PRPP是体内嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸从头合成和补救合成的重要底物，同时也是控制尿酸产生的重要调节因子。

此酶家族包念具有催化活性的PRPS1、PRPS2、PRPS3(PRS1L1)和没有催化活性的PRPS相关蛋白39(PAP39)和41(PAP41)。当PRPS活性过高时，可加速PRPP和嘌呤核苷酸的合成，从而生成次黄嘌呤核苷酸过多，间接地导致体内血尿酸增多，并可能引发高尿酸血症及痛风。

Garcia-Pavia等1例24岁高尿酸血症的西班牙女性进行研究发现：PRPS1基因A578T位点的变化，使得PRPS的活性发生改变，进而造成嘌呤核苷酸代谢加快，尿酸生成增多。

Yin和ZhiiPW究发现PRPS2基因存在2个SNP位点，第1个是外显子1区A45G；第2个是内含子6区G12A，健康人与患者间的突变频率存在差异，这一研究结果提供了PRPS2基因SNP的数据库信息，为研究痛风发病机制提供了新的途径。

2.2 次黄嗓吟鸟嘿吟鱗酸核糖转移酶（HGPRT)基因：

HGPRT基因位于X染色体长臂Xq26~27，全长45kb，其蛋白编码序列约657个碱基。目前研究发现该基因外显子1~9编码区存在2000余种突变形式。HGPRT酶催化鸟嘌呤、次黄嘌呤与PRPP结合转变成相应的核苷酸，借此控制鸟嘌呤与次黄瞟呤转变为黄嘌呤进而控制尿酸的量。

当其活性降低时，这种控制失去从而尿酸大量产生。临床研究发现HGPRT酶的缺陷可引起尿酸增多从而导致高尿酸血症。Chang等在台湾土著痛风尻民家系中发现HGPRT基因G152A多态位点，A等位基因使高尿酸血症发生率增高。

3 代谢综合征相关基因SNP

高尿酸血症与葡萄糖不耐受、高血脂和高血压等代谢综合征的重要特征紧密相关，而代谢综合征相关基因SNP也被发现与尿酸排泄和高尿酸血症相关。

3.1 载脂蛋ftE(apolipoproteinE，ApoE)基因：

ApoE是血架中乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白（VLDL)及中间密度脂蛋白(IDL)与Ap0E受体或ApoB、E受体结合的连接物。ApoE基因存在3个等位基因分别为E2、E3、E4，共有6种ApoE基因型：ApoE基因SNP在痛风和原发性高尿酸血症中起到一定作用。

我国学者姚华等1251在2006年对乌鲁木齐市地区的488名汉族人群和182名维吾尔族人群进行了ApoE基因SNP的研究，结果显示2个民族ApoE基因型中E3/3最常见，但2个民族ApoE基因铟分布存在差异。

与正常组相比，汉族高尿酸组APoE2等位基因频率较低，而E4等位基因频率则较高，由此推测E4等位基因可能是汉族原发性高尿酸血症的遗传易感基因，而K2可能具有保护作用。

3.2 瘦素(leptin)基因：

瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，由167个氨基酸组成的蛋白质，通过与中枢神经系统的瘦素受体(0B-R)直接结合，调节能量代谢、摄食行为和体质量代谢，并参与造血、生殖、内分泌调节等功能。人类瘦素基因编码区上游启动子区存在G2548ASNPo多项研究表明血尿酸浓度与血中瘦素浓度呈正相关。

国内学者对瘦素基因SNP与高尿酸血症的相关性进行了研究。2007年，江艳等对乌鲁木齐汉族男性人群中瘦素基因启动子区G2548A位点SNP研究发现：高尿酸血症患者A基因型频率明显高于对照组，且A基因型患高尿酸血症的风险是G基因型的3.827倍，提示A等位基因可能是原发性高尿酸血症发病的遗传易感因素。

3.3 N5，Ni10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因：

MTHFR是重要的一碳单位代谢酶，催化体内N5，Ni10-亚甲基四氢叶酸生成N5-甲基四氢叶酸。N5-甲基四氢叶酸是从高半胱氨酸合成蛋氨酸的重要甲基供体，而N5，N10-亚甲基四氢叶酸可以通过转化为10-甲酰四氢叶酸参与嘌呤代谢。

因此，MTHFR缺陷不仅可引起高半胱氨酸水平升高，还有可能增加嘌呤合成。目前已发现该基因具有多种突变及SNP，其中最常见和重要的是C677T突变，Zuo等对271例日本老年男性MTHFRC677T基因型研究发现，高尿酸血症患者中T/T基因型检出率显著升高(P=0.038)，认为T突变是日本老年男性高尿酸血症的独立危险因素。

韩国学者Hong等也进行了类似的研究，结果显示高尿酸血症患者T等位基因高于正常对照组。以上研究表明MTHFR基因C677T突变可使血尿酸升高，可能是高尿酸血症的独立危险因素。

3.4 P3肾上腺素能受体（P3-adrenergicreceptor，p3-AR)基因：

P3-AR基因位于人类第8染色体，由1个内含子和2个外显子组成，主要表达于脂肪组织，参与机体能量代谢。P3-AR基因变异主要发生在细胞内侧3个氨基酸环中的第一环，胞嘧啶取代胸腺嘧啶引起64号位密码子色氨酸被精氨酸置换，形成Trp64Arg等位基因。

Hayashi等对47例日本男性高尿酸血症患者的P3-AR基因T190C错义突变SNP进行分析，发现突变型个体血尿酸水平升高，表明P3-AR基因T190CSNP可能与高尿酸血症相关。

4 炎症因子SNP

近年来，越来越多基础和临床证据显示，炎症反应特别是细胞炎症因子的表达在高尿酸血症及痛风的发生和发展中起着重要作用。

TNF是在炎症反应中起到枢纽作用的多肽细胞炎症因子。人类TNF分为TNFA和TNFB两种基因，分别编码TNF-a和TNF-P。

近年研究发现，TNF基因的SNP，影响TNF的转录和表达。2008年，姚兰兰等1301对中国高尿酸血症患者TNF-a启动子区G308A位点的SNP研究显示，高尿酸血症组A基因型频率明显高于对照组(/^0.0001)，因此，A等位基因与高尿酸血症及其代谢表型有关。

综上所述，高尿酸血症和痛风的发病率逐年升高，已成为危害人类健康的常见病之一。除饮食结构和生活习惯外，基因因素也在高尿酸血症和痛风的病理机制中起重要作用。

我们对高尿酸血症和痛风易感基因的筛选和遗传模式的研究已经有所进展，但仍然存在许多局限性。目前SNP与高尿酸血症及痛风的研究大多为相关性研究，对于高尿酸血症和痛风易感基因的SNP以及基因的结构和功能，我们的了解还不够全面。

高尿酸血症和痛风是多基因遗传病，而现阶段研究大多只考虑单个基因，鲜有将多个基因SNP的位点结合起来考虑。未来对高尿酸血症和痛风发病机制中SNP的深入了解，将为易感人群高尿酸血症和痛风的预防、诊断及治疗起到重要意义。