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文章作者：杨林瀛 何权瀛

在慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)诊断、处理和预防全球策略(简称全球策略)和诊治指南中均明确推荐，对于中重度且有反复急性加重风险的慢阻肺患者(C组和D组)可以使用高剂量吸人糖皮质激素(ICS)联合长效。

受体激动剂(LABA)治疗。已有研究结果证实，ICS治疗虽不能降低慢阻肺患者的病死率，但可以减少慢阻肺急性加重次数和改善肺功能，且全身不良反应比口服糖皮质激素少。

一项国际间合作的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的临床研究(TORCH)结果显示，慢阻肺稳定期患者采用ICS治疗后，肺炎发生率明显高于对照组，但对病死率无显著影响。

慢阻肺全球策略中明确指出：结核病既是慢阻肺的危险因素，又是其潜在的合并症。那么人们自然会产生这样的疑问，采用ICS治疗慢阻肺稳定期患者是否会使肺结核发病率升高，尤其是那些原本就有陈旧性肺结核的慢阻肺患者。

近年来已有若干学者对此问题进行了初步研究，尽管结论并不完全一致，但也有助于我们深入认识此问题。

台湾学者报道，高剂量ICS对慢阻肺患者发生肺结核危险性的回顾性研究结果表明，554例重度及以上慢阻肺患者，每日吸人 500 ug氟替卡松，在随访期间有16例(3%)发生活动性肺结核。

多因素回归分析结果显示，高剂量ICS、El服泼尼松 10 mg/d和既往肺结核病史均为发生肺结核的独立危险因素，因此建议在采用高剂量ICS治疗前及治疗开始后，应定期进行胸部x线检查及痰涂片MTB检测或培养。

加拿大的一项研究应用魁北克(Quebec)数据库进行基于人口的回顾性病例对照研究，结果表明，427 684人在15年间(1990--2005年)确诊肺结核564例，在未服用糖皮质激素的人群中，任何时候应用(包括曾用和正在使用)ICS均会增加发生肺结核的风险(RR值分别为1．27和1．43，95%CI分别为1．05-1．53和1．04～1．71)。

最近的一项队列研究观察了2007年1月至2012年12月853 439例应用吸入药物治疗的患者，包括ICS、短效β2-受体激动剂、长效β2-受体激动剂、抗胆碱能药物、ICS与长效β2-受体激动剂联合制剂等。

结果显示，其中4 139例确诊为肺结核，应用ICS可以显著增加肺结核的风险(校正OR值为1．20，95%CI为1．08-1．34)，且有明确的剂量依赖关系(P 0．001)，亚组分析结果显示，在未口服糖皮质激素患者中应用ICS，可以增加发生肺结核的风险。

因此临床医生对长期应用高剂量ICS的患者，应注意其发生肺结核的危险。韩国的一项回顾性队列研究共纳入616例慢阻肺患者，依据是否应用ICS及以往x线胸片是否有肺结核后遗症分组，Kaplan．Meier评估结果显示，以往x线胸片显示有陈旧性肺结核且吸入ICS组发生肺结核的风险增加(P 0．01)。

多因素回归分析结果显示，x线胸片未见异常和有陈旧性肺结核的慢阻肺患者，应用ICS是其发生肺结核的独立危险因素(HR分别为9．079和24．946，95%C1分别为1．02—81．43和3．090．201．365，P 0．05和P 0．01)。

然而，2013年台湾的一项队列研究结果得出相反的结果。该研究采用时间依赖的COX回归分析对23 594例慢阻肺患者和47 188非慢阻肺患者进行肺结核危险因素分析，结果显示，年龄、男性、糖尿病、低收入、终末期肾功能衰竭、肝硬化和慢阻肺是肺结核的独立危险因素，而ICS治疗并不增加肺结核风险。

慢阻肺组发展为肺结核的患者都曾接受过较高剂量的口服糖皮质激素和β2-受体激动剂治疗，研究者认为，若同时考虑其他因素，如潜在并发症、ICS及口服药物治疗，则ICS引起肺结核的发病风险就无足轻重了。

口服糖皮质激素可以增加发生肺结核的风险，或使原有的陈旧性肺结核复发，这已为大家所熟知。其实，应用大剂量ICS同样也可使肺结核发生风险增加。

虽然大部分吸入ICS进入肺内，但仍有少量药物沉积在口咽部，并随吞咽动作进入胃内被吸收入血，从而引起机体免疫功能下降。

慢阻肺患者吸人ICS后，一旦引发肺结核则必然加重病情，增加患者的痛苦，降低生命质量，增加治疗的复杂性和医疗费用。

尤其需要指出的是，肺结核治疗需要较长时间，因而一旦慢阻肺患者合并活动性肺结核，则治疗用药更为复杂。

另一个值得注意的问题是，老年慢阻肺合并肺结核患者的临床症状和影像学表现不典型，PPD试验多为阴性或弱阳性反应，易发生漏诊、误诊。

我国慢阻肺患病率高达8．2%，且肺结核也是常见病。广州市一组老年人中(8 066人，中位年龄61．9岁)，既往陈旧性肺结核患病率为24．2%，而且既往结核病史与气流受限相关(OR值=1．37，95%CI为1．13～1．67)，但是目前我国慢阻肺患者中有陈旧性肺结核的病例尚缺少大样本调查结果。

瑞典一项115 867例慢阻肺患者的研究结果表明，与总人口比较，慢阻肺患者发生活动性肺结核的风险增加3倍(HR=3．0，95％C／为2．4～4．0)，logistic回归分析结果表明，慢阻肺患者在确诊肺结核后的第1年内，死亡风险增加1倍多(OR=2．2，95%CI为1．2～4．1)。

鉴于此，我们建议：(1)需要长期应用高剂量ICS的慢阻肺患者，在治疗前应进行x线胸片检查，必要时进行胸部CT、PPD试验或酶联免疫斑点技术法检测MTB感染T细胞(T—SPOT．TB)、痰中MTB检查等；(2)在应用ICS治疗前，需向患者告知，使其了解ICS的益处和风险，尤其是发生活动性肺结核的风险；(3)ICS治疗开始后应定期进行复查，包括x线胸片和痰中MTB检查。

中华结核和呼吸杂志2014年2月18卷2期