读医学网

肾移植受者也常常出现矿物质和骨异常，原因主要包括移植前就存在CKD-MBD，移植后肾功能仍就处于慢性肾病阶段，移植后激素等药物治疗的影响。移植后MBD是影响肾移植受者预后的重要因素。

对于肾移植受者相关骨病的药物治疗与其他CKD-MBD患者的处理原则基本一致;但对于肾功能基本正常的甲状旁腺功能亢进的患者来说，手术方式选择应当与CKD5D期的患者有所区别。

第一节肾移植受者相关骨病的诊断

1.在肾移植术后初期内，建议至少每周测定血清钙、磷水平，直至二者达到稳定。

依据

部分患者会出现持续低血磷（ 3.1mg/dl或者1mmol/L)，这部分患者应该考虑给予磷酸盐的补充治疗。但是给予磷酸盐治疗可能会加重甲状旁腺功能亢进，因此需要最小的剂量。

术前有严重甲旁亢的患者在术后仍然会过度地分泌PTH，可能会促进肾脏对钙的吸收而出现高钙血症，肾小管对磷的重吸收也会减少，因此术后初期，钙、磷的水平会出现较大范围的波动，因此需要频繁地监测血钙、磷水平。

2.在肾移植术后初期过后，建议血清钙、磷以及iPTH水平的监测频率取决于以上生化指标的异常程度以及CKD的进展速度。

建议的检测间隔为：

(1)CKD1~3T期患者：每隔6~12个月检査血清钙、磷水平；在第1次检测iPTH之后根据iPTH基线水平和CKD进展情况决定iPTH的检查间隔；

(2)CKD4T期患者：每隔3~6个月检査血清钙、磷水平;每隔6~12个月检查iPTH水平；

(3)CKD5T期患者：每隔1~3个月检査血清钙、磷水平；每隔3~6个月检查iPTH水平；

(4)CKD3~5T期患者：每隔6~12个月检查碱性磷酸酶活性；如存在iPTH水平升高，则可增加检测频率。

对于接受CKD-MBD治疗的CKD患者或出现生化指标异常的患者，可以合理地增加检测的频率，以监测疗效和药物不良反应。

依据

没有临床对照试验的证据来明确规定慢性移植肾肾病患者相关骨病指标的监测频率，对肾移植术后生化异常的处理常常需要参考非移植的慢性肾病患者。

美国有一项关于303例肾移植患者的研究发现，在术后1年内11%~25%的患者有血钙和钙磷乘积的异常，术后1年时eGFR在40~60ml/mim的患者中有24%的患者iPTH大于130pg/ml(13.8pmol/L)。

英国的一项研究评估了244例肾移植患者，在手术未超过1年的104例患者中，40%发现了高钙血症，而在手术超过1年的140例患者中，高钙血症的比率为25%。

低磷血症在术后初期很常见，但大部分会在1年内恢复正常瑞士的一项大型队列研究评估了823例平均术后7年的肾移植患者，发现只有27%的患者PTH在正常范围（15~65pg/ml，1.6~6.9pmol/L)，70%有甲旁亢(PTH 65pg/ml，6.9pmol/L)，2.8%的患者有甲状旁腺功能低下(PTH 15pg/ml，1.6pmol/L)，74%的患者血磷水平在正常范围（0.85~1.45mmol/L)，只有3.6%的患者血磷升高，85.9%的患者血钙水平在正常范围，低钙血症和高钙血症的比例分别为2.8%和11.3%。因此，矿物质代谢紊乱在肾移植术后会持续很多年。

对肾移植患者CKD-MBD生化指标的异常与死亡率之间关系的研究资料很缺乏。奥地利的一项关于773例肾移植患者的研究认为，血钙、磷、PTH的水平和死亡率无关，但发现血磷和血钙最高的1/5患者移植肾失功的风险增高。另外的研究发现，高钙血症患者移植肾失功、死亡的风险均增高。

3.对于CKD1~5T期患者，建议测定25(OH)D3水平，并根据基线值和治疗措施决定重复检测的频率。

依据

有研究对244例肾移植患者的25(OH)仏水平进行了测定，在104例肾移植术后1年内的患者中，29%的患者存在维生素D不足（15~30ng/ml或40~75nmol/L)，56%的患者存在维生素D缺乏（4.8~15.6ng/ml或12?39nmol/L)，12%的患者存在严重缺乏（ 4.8ng/ml或12nmol/L)，而在140例术后超过1年的患者中，上述各项比例分别为43%、46%和5%。因此，肾移植术后维生素D缺乏很常见，需要早期评估

4.在接受肾移植后的3个月内，对于估算肾小球滤过率（eGFR)超过30ml?mm1?(1.73m2)-1的患者，如果服用激素或具有与普通人群相似的发生骨质疏松的风险，则应检测其BMD。

CKD4-5T期患者，与普通人群情况不同，BMD不能预测患者发生骨折的风险，也不能预测肾移植受者相关性骨病的类型。

依据

肾移植后骨病是一个复杂的疾病，它从BMD的轻微改变开始逐渐进展。它包括系统性的和局部的骨和矿物质代谢紊乱，这些都可以检测并恰当地治疗处理。

肾移植术后骨病的处理应该关注其病理生理学，特别应该关注3个不同的阶段：（1)移植术前的合理治疗；（2)术后1年内骨病的预防；（3)术后1年之后BMD下降的治疗。

目前尚无肾移植术后CKD-MBD相关的骨折预防、住院或死亡率的研究。目前只有一项研究发现通过DXA测定的低BMD是能预测骨折发生的危险因子。

该项研究对238例处于CKD1~5T期的肾移植患者进行了670次髋部DXABMD测定，而骨折的信息是通过问卷调查的形式获得。髋部骨质减少和绝对BMD低于0.9g/cm2被认为会增加骨折发生风险。

但是KDIGO工作组认为该项研究的DXA检查结果并不能作为骨折发生的强有力预测因子，不推荐其作为常规的检查项目。

在对女性绝经后、男性接受糖皮质激素治疗后以及心、肝移植受者的骨质疏松的研究中，BMD下降在骨折发生率升高中无任何价值。

肾移植术后肾性骨病的发生很可能与术前透析阶段CKD-Mm)本身以及术后CKD-MBD的进展有关。因此，对普通人群及其他实体器官移植人群的研究结果不完全适用于肾移植人群。

KDIGO工作组认为，DXA适用于高危人群，包括接受大剂量糖皮质激素的患者，或存在骨质疏松风险的普通人群。因此，DXA被推荐仅适用于移植肾功能尚好的患者（CKD1~3T)。

在CKD4-5T的患者中，随着CKD-MBD潜在的骨异常越严重，应用DXA来判断骨异常严重程度的利用价值越低，所以不建议常规应用DXA检测。

Grotz等的研究评价了100例肾移植患者术后5年腰椎和股骨颈BMD和骨折发生情况，有11例患者发生了周围性骨折，骨折发生率较移植前增加了3倍，有3例发生了腰椎骨折，但结果也显示发生骨折的患者中只有20%患者的BMD低于骨折阈值。这一结果也被其他研究证实。

Durieux等-对59例肾移植术后8年的患者进行分析，骨质疏松发生率为53%，骨折发生率为44%，研究者并不能分清楚骨折发生的特异危险因素，因为骨质疏松和非骨质疏松的患者骨折发生的比例都非常高。

这和Grotz等的研究结果一样，DXA检查BMD并不能区分出骨折发生的高危人群。

第二节对相关生化指标异常的处理

对生化指标出现异常患者的处理，包括出现钙、磷、iPTH水平等异常，建议根据CKD3~5期患者的处理方案执行。

依据

从治疗的角度来看，需要参考非移植病人的治疗策略，因为肾移植病人这方面的研究甚少。高钙血症往往继发于术前就已经存在的甲状旁腺功能亢进，而后者往往在术后持续存在数年。

移植肾功能恢复至正常后，非抑制性的结节性甲状旁腺增生会导致持续的高PTH，进而导致持续高水平的骨转化。30%~50%的肾移植病人会有持续异常的PTH高分泌，其导致高钙血症时，需要考虑是否行甲状旁腺切除。

对CKD3~5期MBD患者的治疗原则同样适用于CKD3~5T期MBD的肾移植患者。

第三节维生素D缺乏和不足

对于肾移植患者中出现的维生素D缺乏和不足，建议参照CKD相应分期人群的治疗策略加以纠正。

依据

维生素D缺乏或不足与心血管疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、骨病和骨骼肌肉系统损害、胰岛素抵抗相关。鉴于维生素D缺乏与各种疾病的相关性，有理由对维生素D缺乏根据其严重程度给予补充治疗，如麦角沉钙醇或活性维生素D3，但是目前并没有最佳的治疗方案，也没有对25(OH)D3补充到何种水平有明确定义（见第二章第一节）。

此外，阳光是维生素D最主要的来源，但是阳光照射可能会增加肾移植患者皮肤癌的发生风险，因此，口服的维生素D可能需要进一步增加。

第四节骨密度过低的处理

1.对于接受肾移植术后12个月内，估算肾小球滤过率(eGFR)超过30ml?mirT1.(1.73m2)1，且BMD过低的患者，建议使用维生素D、活性维生素D及其类似物、或双膦酸盐进行治疗。

(1)选择治疗药物时应该考虑是否存在CKD-MBD;

(2)可以考虑进行骨活检对治疗加以指导，特别是在使用双膦酸盐进行治疗之前，因为这一治疗中无动力性骨病的发病率较高；

(3)目前尚无足够的数据对肾移植术后12个月后的治疗进行指导。

依据

目前认为在肾移植当时，腰椎和股骨颈的平均BMD水平已经低于正常。没有预防性治疗的话，矿物质含量会在术后迅速下降并影响骨小梁和骨皮质的BMD。

1990年后的研究80%以上认为如果没有对骨保护性治疗时，腰椎BMD会有下降，下降的程度在术后6个月时约为0.05%~14.5%。84%的研究认为术后6个月股骨颈的BMD下降约为0.01%~7.9%，术后12个月下降约0.8%~9%，但也有少数研究发现术后BMD较术前会有上升。

目前尚没有使用骨保护性药物对患者预后的研究，特别是对骨折、住院和死亡是否存在有益或有害的作用。有研究检测了25(OH)D3或维生素D类似物对肾移植患者骨病的预防作用，发现其能改善BMD而没有其他骨的不良反应。

也有研究认为双膦酸盐能改善肾移植患者的BMD，但有可能会导致骨组织学异常、增加无动力性骨病发生的风险。目前仅有一些矛盾的或低质量的数据表明，维生素D、25(OH)D3、维生素D类似物或双膦酸盐对已经确定的移植后骨病的BMD有改善作用。

BMD不作为肾移植患者预测骨折发生风险的替代性标志（甚至不能作为普通人群药物治疗的终点事件）。因此上述建议的作用强度有限。

因此，临床医生应该考虑到移植后骨病的复杂性和异质性，并考虑利用骨活检和其他CKD-MBD生化指标的异常来指导治疗方案的选择，而不是仅仅关注DXA。

2.对于BMD减低的CKD4-5T期患者，建议的治疗方案与CKD4~5期且未行透析的患者类似。

依据

虽然不建议在CKD4?5T患者中常规进行DXA检测，但是患者可能仍然已经接受过这方面的评估。DXA显示低BMD，患者应该和未移植的患者一样接受全面评估和治疗。

比较重要的一点是，这些患者应该是低BMD，而不是骨质疏松。而双膦酸盐会减低骨转化进而会加重无动力性骨病。双膦酸盐还会在骨中逐年积累，因此患者在使用前应进行骨活检。

第五节预防治疗方案

—、维生素D

肾移植术后应用维生素D(含活性维生素D)可能对预防患者BMD降低有益处。

依据

每一项临床研究中，使用维生素D(活性维生素D)作为预防用药都将BMD的变化作为初始终点。目前没有研究评价维生素D对肾移植受者的作用，但是1999年的一项Meta分析显示维生素D能改善使用激素患者的腰椎BMD。

这项Meta分析比较了所有至少持续6个月的随机对照研究，研究中患者均口服糖皮质激素和维生素D。该研究发现维生素联合钙剂相比于不治疗或单独使用钙剂获得了中等益处(P 0.0001)。

而维生素D和其他的骨质疏松治疗方案相比，双膦酸盐比维生素D更有效。因此，低BMD的患者补充维生素D是合理和安全的。

有3项关于肾移植患者的研究证明了骨化三醇和阿法骨化醇比不治疗或安慰剂对BMD有改善作用，在这些研究中没有关于骨折数据的记录，有临床意义的预后指标如死亡率、住院或骨折均没有评价，只有BMD作为骨折的一个替代指标。这些研究的结果总体上是低质量的。

除了一项研究中提到了高钙血症，报道中没有严重的不良事件。研究中没有观察到药物对移植肾功能的损害。

Berczi等的研究中治疗组每天服用钙1.5~3g，发现腰椎BMD在术后6个月提高了4%，术后12个月提高了13%。Josephson等14361的研究中治疗组每天服用钙1g，发现腰椎BMD在术后6个月提高了5.6%，术后12个月提高了3.6%。

Torres等_的研究评价了间歇性骨化三醇联合钙剂对肾移植患者的作用，这项双盲、随机对照、前瞻性研究共纳人45例肾移植患者作为治疗组（术后3个月内0.5问骨化三醇/48h+术后1年0.5g钙剂/d)，41例患者纳人安慰剂组。

结果显示，治疗组在术后3个月及术后12个月iPTH水平均较安慰剂组低，治疗组在术后3个月及术后13个月髋骨BMD水平明显优于安慰剂组。该研究认为术后1年低剂量钙剂联合术后3个月间歇性的骨化三醇的治疗方案是安全的，能更快地降低iPTH水平，并预防骨质减少。

二、双膦酸盐

目前还不能确定应用双膦酸盐对预防肾移植受者相关骨病是否有益处。有2项研究共纳人共152例肾移植患者，评价了双膦酸盐作为预防CKD-MBD的作用。两项研究的方案是不同的，因此没有全面的比较。

Coco等的研究中，患者在移植基线及移植后1、2、3和6个月静脉注射氨羟二磷酸二钠，这预防了腰椎BMD的快速下降，但对髋部的BMD无影响。术后1年各治疗组骨折发生数量无差异。

Grotz等的研究中，患者在移植基线及移植后3、6和9个月静脉注射伊班膦酸钠，通过测定BMD，发现这一方案也防止了骨皮质和骨小梁的减少。X线检查发现伊班膦酸钠组的脊柱变形发生更少。研究中也没有发现不良反应或移植肾GFR的下降。

在Coco等的研究中，21例肾移植患者在移植时做了骨活检，14例患者在移植后6个月做了骨活检，6例为氨羟二磷酸二钠组，8例为对照组。

氨羟二磷酸二钠组在移植后6个月的平均活化频率较对照组患者显著更低。氨羟二磷酸二钠组的所有患者在移植后6个月的骨活检均发现有无动力性骨病；原先有甲状旁腺功能亢进的4例患者，1例有混合型尿毒症性骨营养不良的患者均发展为无动力性骨病。

对照组中的8例患者，有3例发现了无动力性骨病，其余为混合型。对照组的8例患者中有5例（62%)患者的骨转化得到了改善，而氨羟二磷酸二钠组没有患者得到改善。对照组中有1例（12%)患者骨活检的情况较前恶化，而在氨羟二磷酸二钠组中这一数字为5例（83%)。

第1次骨活检无法确定矿化延迟时间。第2次骨活检，氨羟二磷酸二钠组中有3例存在矿化时间延迟，提示骨软化或四环素极少摄取。对照组中，尽管有部分患者存在矿化时间延迟，所有的骨活检均没有类骨质厚度的增加。

提供的这些数据并不能给出矿化的清楚解释。两组的平均骨容量均为正常。氨羟二磷酸二钠组，骨容量较基线水平无改变。对照组中平均骨容量从28.6下降至25.7(10%)，但下降后两组间差异无显著性。

总之，组织学显示这些患者发生了无动力性骨病，但是这些结果都是在小样本及短时间的随访中得到的。目前也不能肯定保存骨容量及骨折减少所带来的潜在益处是否超过了骨形成减少及延迟矿化所带来的害处。 

总之，预防性使用双膦酸盐的研究质量被评级为中等。部分研究提供了有限的骨折数据和(或）骨活检的信息。Coco等的观察研究显示患者部分进展成无动力性骨病，这需要引起我们的注意，不能不加选择地在肾移植患者中使用双膦酸盐类药物。

第六节长期治疗方案

因相关研究和证据较少，对肾移植受者相关骨病的长期药物治疗方案无法提供指导意见，以下列举了少量的研究结果供参考。

—、活性维生素D及其类似物

只有一项研究评价了骨化三醇联合碳酸钙在肾移植患者（移植12个月）的作用。该项研究共纳人45例患者，只有30例完成了研究。该项研究符合我们的纳人标准，因为其将骨活检作为一项评价的终点事件。

治疗组的平均移植时间为118.7个月，而对照组为133个月。尽管治疗组治疗1年后BMD有显著改善，但是治疗组和未治疗组之间无显著差异。

没有骨折的数据报道。因此，总体上所提供的事实证据质量为低级。治疗1年，治疗组相比于未治疗组血iPTH下降、血钙升高（但在正常范围）。

骨活检的结果显示，对照组中43%的患者骨转化改善，28%的患者骨转化下降，而在治疗组中，12%的患者骨转化改善，50%的患者骨转化下降。该研究也将破骨细胞的下降作为骨转化的继发性指标。

因此，如果破骨细胞的下降伴随着骨形成率减少至无动力性范围，则总体的骨转化更差。没有关于血钙、血磷或iPTH改变的不良事件记录，也没有患者因为不良事件退出。对照组和治疗组通过肌酐清除率评价的GFR均逐渐下降。

也有研究认为骨化三醇对移植肾功能有保护作用。该研究回顾性分析了使用和不使用骨化三醇对移植肾功能及iPTH的影响，骨化三醇使用时间平均在术后24个月，随访观察3年，发现使用后1年两组间移植肾功能及iPTH无显著差异，而使用后3年，使用骨化三醇组的患者移植肾功能及iPTH水平较未使用骨化三醇组有显著改善。

除了对骨代谢有改善作用外，也有研究发现l，25(OH)2D3对移植肾免疫调节也有作用，其能降低排异的发生并改善移植肾长期预后。

二、双膦酸盐

只有一项研究评价了双膦酸盐对明确有骨质减少或骨质疏松的长期肾移植患者的作用。Jeffery等评估了117例BMD下降（T值 -1)的患者。患者被随机分配至每天口服阿屈磷酸盐联合钙剂或骨化三醇联合钙剂。

90例患者完成了1年的研究。两个治疗组的腰椎和股骨的BMD均有明显上升，两组间没有显著差别无整个研究的患者信息，没有严重的不良事件或肾功能改变的报道。这项研究的事实证据分级为中等或低等。

Conley等开展的另一项非随机队列研究回顾性分析了554例肾移植患者的情况，这些患者至少接受过两次BMD测定。服用双膦酸盐的患者在术后1年有BMD的改善，但与未服用双膦酸盐的患者相比，这并没有减少骨折的发生率。因此，不对长期治疗方案提出任何建议。

第七节肾移植术后甲状旁腺功能亢进的手术治疗

建议在肾移植术后12个月以上，而且发生高钙血症时再考虑进行甲状旁腺切除术。对于肾功能稳定，暂不需要透析的患者，不建议甲状旁腺全切+自体移植术，而建议仅切除甲状旁腺腺瘤或腺瘤样増生的组织。

依据

肾移植术后甲状旁腺功能亢进非常常见，透析期间继发性甲状旁腺功能亢进在肾移植术后PTH水平仍然会升高。增大的腺体需要数月或数年才会慢慢变小，这也是为什么甲状旁腺切除术往往不在术后1年内，而且仅仅发生高钙血症（ 3mg/dl)时进行。

甲状旁腺功能亢进是肾移植术后增加骨转化和BMD下降的危险因素，特别是合并高钙血症时。但是，甲状旁腺功能亢进和骨折发生似乎无关。

另一方面，术前进行的甲状旁腺切除术是术后骨折发生的危险因素。血清学上PTH水平的升高并不一定意味着形态学的改变。

高PTH水平对成骨细胞增生有促进作用，并对破骨细胞有抑制作用。有研究也认为肾移植术后甲状旁腺全切除不自体移植可以保持血钙、钙磷乘积及iPTH水平的稳定。

甲状旁腺全切，或即使行自体移植术，仍存在甲状旁腺功能低下，长期低钙的风险。因此对于肾功能稳定暂不需要透析的患者，不推荐甲状旁腺全切+自体移植术，而建议仅切除甲状旁腺腺瘤或腺瘤样增生的组织，保留相对正常的腺体。

中华肾脏病杂志2014年2月第30卷增刊