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一项最新研究发现，超过70%的库欣病患者在接受长期的米非司酮治疗后，血浆促肾上腺激素（ACTH）水平至少可升高2倍。且ACTH水平的升高不会对患者产生不良的健康影响，并与肿瘤生长无关。该研究结果7月11日在线发表于《临床内分泌和代谢杂志》（JCEM）。（J Clin Endocrinol Metab 2014 Jul 11;）

米非司酮治疗内源性库欣综合征的疗效和安全性研究（SEISMIC）结果已在2012年发表，这项研究是波兰俄勒冈健康与科学大学西北垂体中心主任及副教授Maria Fleseriu博士及其同事在此基础上进行的延长观察试验（SEISMIC LTE）。该试验是继米非司酮成为库欣病辅助治疗药物以来历时最长的前瞻性研究，平均中位治疗为11.3个月。

米非司酮，也称为RU-486 或者药流药物（“堕胎药”），是一种糖皮质激素受体拮抗剂，于2012年获得批准用于不适合接受手术治疗或手术治疗无效的内源性库欣病成人患者控制高血糖。

在之前为期6个月的SEISMIC研究期间，研究人员注意到接受米非司酮300~1200mg/d治疗后，大部分库欣病患者的代谢和临床状态得到改善。然而，在43例库欣病患者中仍有27例（占62.8%）ACTH水平升高2倍甚至更多，ACTH水平升高与24h尿游离皮质醇、血清皮质醇和深夜唾液皮质醇水平升高相关。

这项延长观察试验从已完成SEISMIC研究的31例库欣病患者中招募到27例，入选标准是伴有2型糖尿病、糖耐量受损或诊断有高血压。

经过6周的的休药期，患者开始接受起始剂量的米非司酮治疗，起始剂量与患者在之前研究中的最终剂量相同，剂量逐步增加，最高可达1200mg/d（约有50%的患者需要调整至最大剂量），治疗时间为2周~42月。监测患者的CTH水平，采用垂体磁共振成像（MRI）检查观察肿瘤生长变化。未进行肾上腺成像检查，无肾上腺肿大报告。

米非司酮治疗后的ACTH水平变化和MRI结果

ACTH水平在开始治疗数周内升高，在平均延长观察时间为18个月时到达平稳期，在停药恢复接近至治疗前的基线水平。整个延长观察期间的平均ACTH峰值为182.8 ±126.7 pg/mL，相比延长观察前的平均ACTH峰值71.6±53.9 pg/mL有显著提高（P 0.001）。

ACTH水平与米非司酮剂量呈直接相关性（方差分析，P 0.001），ACTH水平升高独立发生于垂体放射治疗之前。

根据MRI表现，SEISMIC研究37例患者中有30例肿瘤保持稳定，2例肿瘤消退，4例肿瘤进展。有7例患者为巨腺瘤（肿瘤直径≥10mm），其中3例维持稳定，1例在放射治疗后消退，3例持续生长（这3例巨腺瘤在治疗前具有侵袭性）。

此外，ACTH水平升高不能预测促肾上腺皮质激素细胞瘤的进展，有4例肿瘤进展患者的ACTH水平升高情况和未进展患者的相似。

研究人员表示，总体上肿瘤未进展的结果令人欣慰，然而，巨腺瘤需要进行密切的影像学随访。之前的报告曾提示，在接受下丘脑和垂体皮质醇负反馈减少的医学治疗后，肿瘤仍会进展。

米非司酮治疗是否影响垂体瘤进展？观点各异

美国内分泌学会（the Endocrine Society）发言人、美国达西纳（Cedars-sinai）医学中心医学院院长Shlomo Melmed博士认为，该研究中大部分患者肿瘤未进展最可能的原因还是这些垂体瘤的自然发展史。目前并无证据表明米非司酮能够治疗垂体瘤。医生无需为米非司酮治疗带来的ACTH水平升高而担忧，因为药物已阻断了皮质醇的外周作用，所以高ATCH水平会产生有害影响的可能性不大。

另一方面，美国南加州大学垂体中心凯克医学中心联合负责人John Carmichael博士认为，尽管该试验中米非司酮没有促使垂体瘤生长，但现在认定米非司酮不会促进垂体生长还言之过早，一切皆有可能。我们原本不清楚米非司酮长期治疗对ACTH有影响，通过该研究结果可知，在绝大部分患者中，ACTH升高不等同于肿瘤进展，这个结果令人欣慰。

研究者Fleseriu博士表示，“米非司酮升高ACTH水平似乎是个无需担忧的问题，但我们需要花费更长的时间来研究米非司酮的长期安全性。”

米非司酮在库欣病治疗中的作用

美国FDA已批准米非司酮的孤儿药地位，预计约有5000例患者能够得到米非司酮治疗。

库欣病是一种罕见的耗竭性疾病，尚缺乏有效的治疗方法。尽管外科手术仍是库欣病的一线治疗手段，但很多患者不能治愈。对这些危重病人，任何有帮助的治疗方案都值得一试。

Fleseriu博士表示，对那些库欣病无法控制且无药物禁忌症的成人患者，米非司酮可有效控制其血糖水平。而对于其他库欣病患者，她建议临床医生在决定进行双侧肾上腺切除手术前可以考虑使用米非司酮。

米非司酮的主要缺点包括高成本及其抗孕作用所致的潜在流产风险。根据药物标签，可能怀孕的女性在使用米非司酮治疗前必须进行妊娠试验，在治疗期间和停止治疗后1个月内应采取非激素类的避孕方式。

帕瑞肽注射剂（商品名Signifor，诺华公司）也被批准用于治疗不能接受手术或手术无法治愈的库欣病患者。这类药物也很昂贵，且可导致高血糖。

其他在标签外用于手术难治性库欣病的药物如酮康唑，尽管廉价易得，但被FDA警告有潜在的肝毒性。

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编译自：Mifepristone in Cushing s Disease: Long-term Results. Medscape. Jul 23, 2014.