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作者：北京大学精神卫生研究所（第六医院）痴呆诊治转化医学研究北京市重点实验室 王华丽；江苏省苏北人民医院脑科中心江苏省老年医学研究所 徐俊

2014年7月12～17日，美国阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC2014）在丹麦哥本哈根贝拉中心召开。本文章就此次会议中有关痴呆的流行病学、神经生物标志物研究、早期识别与诊断、预防等热点话题进行了总结整理，以飨读者。

一、痴呆的流行趋势，是升还是降？

美国密歇根大学肯尼思?兰加（Kenneth Langa）教授在大会报告中指出，尽管全球阿尔茨海默病（AD）的流行呈不断上升趋势，但近期美国、荷兰、瑞典和英国的学者们发表的研究显示，这些国家的痴呆患病率或（和）发病率有所下降。通过分析，Langa教授发现，提高受教育水平、更积极地治疗心血管疾病（如高血压、高脂血症）有可能促进大脑健康，从而使这些国家的AD新发病例人数有所减少。这一发现对未来全球开展AD的防治工作将产生巨大影响。然而，肥胖、糖尿病的流行趋势仍在上升，痴呆的流行趋势是否能继续得到遏制，仍值得继续探索。

弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）是一项针对美国马萨诸塞州弗雷明汉市居民开展的多代长期随访研究，始于1948年，自1975年以后增加了痴呆研究内容，即在所有参与研究的居民中，每2～4年进行心血管危险因素的全面评估，并密切监测其痴呆和卒中的发生情况。研究者将最近30年分成4个彼此不交叉重叠的5年时间窗，观察60岁及以上老人的新发痴呆病例数。在这次会议上，美国波士顿大学的克劳迪亚?萨蒂扎巴尔（Claudia Satizabal）博士报告了部分研究结果，在对入组年龄和性别加以校正后，与第一个5年时间窗相比，随后每个5年时间窗内新发痴呆病例数分别下降22%、38%和44%，其中60～69岁人群下降最为明显。在所有时间窗内，女性的痴呆发病率下降最显著，而男性则随时间推移逐渐下降。研究还发现，发病率下降的趋势主要见于高教育水平（有高中以上毕业文凭）的居民。Satizabal博士指出，弗雷明汉研究中，痴呆发病风险降低可能归因于受教育水平和心脏健康危险因素的管理，对未来痴呆的预防提供了一定线索。

德国神经退行性疾病中心加布里埃莱?多布尔哈默（Gabriele Dobl hammer）博士也报告了类似的发现，在2007-2009年期间，德国74～85岁的老年女性中，痴呆患病人数有所减少，这一现象可能与血管危险因素（如高血压、高脂血症、糖尿病等）的有效治疗、提高受教育水平、改善经济状况等密切相关。

然而，低中收入国家痴呆患病人数是否也呈现下降趋势呢？

据国际AD协会执行董事马克?沃特曼（Marc Wortmann）先生的报告，中国以及非洲国家的研究显示，痴呆的患病情况仍被低估。通过对近年来发表的流行病学数据进行汇总分析，结果表明，东亚地区和非洲地区痴呆的患病率都应加以修正，其中，东亚地区痴呆的患病率由之前的5%增至7%，非洲地区的患病率则由之前的2%～4%增至4.76%。这一结果进一步表明，应对痴呆，仍是当今社会须面临的全球卫生挑战，各国应积极制定相应政策，联合多方力量共同寻求切实可行的防治策略。

二、痴呆生物标志物研究炙手可热，新标志物回归视嗅

新技术：视网膜Aβ斑块成像技术

在此次会议上，澳大利亚雪松-西奈（Ce dars-Sinai）医疗中心的肖恩?弗罗斯特（Shaun Frost）及其同事报告了一项视网膜淀粉样蛋白成像（RAI）技术，该技术曾在2010年的AAIC中被首次报告，本次由于已证实AD患者的视网膜β-淀粉样蛋白（Aβ）检测可以反映脑内Aβ改变，而将其作为“重大新闻”进行介绍。

针对首批40名志愿者的荧光性姜黄素标记的视网膜Aβ斑块和脑内淀粉样蛋白，进行的正电子发射计算机体层摄影（PET）的初步结果表明，视网膜Aβ水平与脑内Aβ密切相关，鉴别AD与非AD的敏感性达到100%，特异性为80.6%；随访3.5个月后的结果显示，视网膜Aβ增加3.5%。与昂贵的PET扫描需要使用放射性示踪剂、脑脊液分析需要有创性腰穿检查相比，RAI技术作为更简便易行的病情进展和药物疗效的监测手段前景广阔。该研究将于今年年底完成总数为200人样本的入组。

与之类似，Cognoptix公司总裁兼首席执行官保罗?哈同（Paul Hartung）报告了新型荧光配体眼部扫描（FLES）系统的研究结果，该系统采用可标记Aβ的药膏和激光扫描仪检测20例AD患者和20名健康对照者的晶状体，并对比脑内AβPET扫描结果，结果表明，AD患者晶状体中的Aβ水平与脑内也密切相关，且该技术具有灵敏度高（85%）和特异性强（95%）的特点。

嗅觉测试：AD的早期检测

两项研究提示，辨别气味的能力下降与脑细胞功能丧失和AD的发展密切相关。美国麻省总医院的马修?格罗顿（Matthew Growdon）对哈佛大脑老化研究（Harvard Aging Brain Study）中的215名认知功能正常的老年人的嗅觉、认知功能、生物标志物的相关性进行了研究。通过40项美国宾夕法尼亚州大学嗅觉辨别测试（UP SIT），内嗅皮层和海马体积测定，脑内Aβ斑块PET成像检测，结果表明，海马、内嗅皮层萎缩与嗅觉辨别能力和记忆力下降有关；对于已有脑内Aβ沉积增加的认知功能正常的高危个体，其嗅觉辨别测试结果的差异更明显。

上述研究得到了美国哥伦比亚大学医学中心精神病学教授达万盖尔?德瓦南德（Davangere Devana nd）的支持。Devanand教授等对纽约地区1037名平均年龄为80.7岁的非痴呆、多种族（白人34%、非洲裔30%、西班牙裔36%）老人进行了持续随访研究，分别在2004-2006、2006-2008和2008-2010年进行评估，在已完成的757名研究对象中，109例进展为痴呆（101例符合AD型痴呆），270人死亡。结果表明，嗅觉辨别能力下降与轻度认知障碍向AD型痴呆的进展有关，UPSIT得分每下降一分，AD的风险增加大约10%。此外，UPSIT测试在英文版和西班牙版中均有类似效果。

对于眼科指标（视网膜、晶状体）和嗅觉在AD早期诊断中能否作为新的生物标志物的问题，AD协会医学与科学业务部总监希瑟?斯奈德（HeatherSny der）指出，AD的全球化趋势需要简单、微创的诊断测试，更早确认AD高危风险个体有助于更早开展治疗和预防干预，因此应尽快开展更多、更大样本量的研究。

痴呆的诊断与干预窗前移，筛查利弊仍存争议

已有研究提示，在阿尔茨海默病（AD）患者出现痴呆症状之前的15～20年，其脑内就可能已经出现病理改变。自此，有研究推测，主观认知下降（SCD）可能是AD的最早症状。

自2013年AAIC会议以来，SCD已逐渐被认为是痴呆早期诊断和干预的“最佳时间窗”。荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心的维斯杰?范?德?弗莱尔（Wiesje M van der Flier）教授报告了阿姆斯特丹痴呆队列研究的部分结果，经对SCD老人进行的长期随访发现，美国国家老化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）制定的临床前AD分级诊断标准与SCD的进展密切相关，生物标志物正常者随着时间推移症状有所改善；APOE基因型对临床前AD分级的预测作用具有调节效应，即非APOE4等位基因携带者的NIA-AA临床前AD分级的预测作用更明显。这些研究结果进一步支持，SCD人群可能是研究最早期AD大脑改变的最佳人群。

关于是否值得开展大规模认知下降筛查的问题，仍存争议。在由澳大利亚新南威尔士大学亨利?布罗达特（HenryBrodaty）教授主持的一场辩论会上，美国圣路易斯华盛顿大学的约翰?莫里斯（JohnMorris）教授在比较了AD8和主观记忆下降主诉（SMC）问卷后发现，依托于知情者报告进行AD8评分与NIA-里根AD神经病理标准高度相关，且每个AD8评分条目还与疾病诊断密切相关；而依赖于个体主观报告的SMC评分虽然也与神经病理相关，但相关程度不及AD8评分。法国布鲁诺?杜波依斯（BrunoDubois）教授主张应积极开展早期认知筛查，为高风险者积极提供非药物干预，并在可能的情况下试验药物干预的效果。

英国剑桥大学公共卫生研究所的卡罗尔?贝恩（Carol Bayne）教授则提出异议，认为过于泛化地开展早期认知下降筛查可能造成过度诊断，不必要的疾病标签可能带来负面影响，不必要的检查和治疗也可能对个体带来伤害风险，甚至可能浪费医疗和照护资源，增加社会成本和负担。加拿大阿尔茨海默病学会拉里?钱伯斯（Larry Cham bers）教授分析了在不同诊疗环境中认知下降筛查的风险和获益，指出在专科机构，如痴呆专业门诊和养老院等痴呆就诊率较高的机构，积极开展认知下降筛查可能具有较高的阳性预测价值，而在社区或初级保健机构，痴呆患病率可能低于6%，开展筛查工作的阳性预测价值则可能低至34%，因而推测，与专业机构相比，认知下降筛查造成的过度诊断等风险更可能出现在社区和初级卫生保健机构。

三、痴呆预防源于生活，研究仍须加强

法国图卢兹大学的布鲁诺?维拉斯（Bruno Vellas）教授报告了痴呆预防的研究现状，指出痴呆的预防需要分阶段、分层次开展，对于普通民众，应进行广义上的干预；早期开展轻度认知损害的生物标志物评估，发现高危人群，积极开展针对标志物阳性者的预防干预策略。从临床试验设计角度分析，应该选择目标人群，开展特异性的长期预防性干预研究；在临床实践中，则应密切监测个体的认知功能，给予指导性预防建议。

有关生活方式干预的问题，在数年前就已提出，在今年的AAIC上，有多项研究进一步支持了基于生活方式的预防痴呆策略。瑞典卡罗林斯卡研究所的米娅?基维佩尔托（Miia Kivipelto）教授报告了一项在芬兰开展、为期2年的随机双盲对照试验（FINGER研究），共对1260例存在认知下降和AD风险的老年人进行了研究，结果显示，参与定式的生活方式管理和干预的老人，其记忆和思维能力有明显改善。Kivipelto教授指出，这是首次对痴呆危险人群进行的多维度干预预防研究，深受老人喜爱，在为期2年的随访中，脱落率仅为11%。

饮食干预一直以来是痴呆预防的热议话题。美国哈佛大学布里格姆与妇女医院的弗朗辛?格罗德斯泰因（FrancineGrodstein）教授分析了现有的痴呆饮食干预研究后指出，饮食方式方面的研究有利于提出恰当的饮食建议，目前仅有4项队列研究考查了地中海饮食方式与痴呆的关系，现有研究多数仍集中在研究某些营养素与痴呆的关系，其结果常具有局限性。目前有关饮食干预与痴呆预防效果的研究结果尚不一致，需要在后续研究中提高饮食干预方案具体细节的可实施性，且需要建立大型数据库。Grodstein教授建议，研究者们可利用现有的多个大型协作研究数据库，深入分析饮食与预防认知损害和痴呆的关系。