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哥本哈根，丹麦——研究者首次描述了第三种蛋白质在阿尔茨海默病（AD）发病过程中的角色，前两种是广为人知的β-淀粉样蛋白和tau蛋白。

在一项针对340例大脑的尸检研究中，研究人员发现，一种名为TDP-43的蛋白与生前认知衰退及海马/皮质萎缩呈强相关，这一相关性独立于淀粉样蛋白沉积，且在Braak分期较早时更为明显。

“上述发现显示，TDP-43放大了AD患者的记忆损害及海马萎缩；另一方面，当AD患者的大脑已发生显著改变，但其认知功能尚维持正常时，这一蛋白同样可以起到信号灯的作用。”研究者、梅奥诊所的Keith Josephs医生指出，“这一结果提示，TDP-43在AD的神经退行性病程中扮演着关键角色，应被考虑为潜在的治疗靶点。”

Joseph医生的同事、梅奥诊所放射科副教授Jennifer Whitwell博士在2014年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中探讨了上述研究结果。

第三种蛋白

β-淀粉样蛋白和tau蛋白已被视为AD的核心病理标记物。然而在2006年，研究者首次发现TDP-43，一种分子量为43kDa的Tar DNA 结合蛋白，可以一种不同寻常的形式出现于额颞叶痴呆及肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS）患者中。Whitwell博士指出：“后来我们发现，TDP-43也出现于AD患者的大脑中。”

本项研究的目的在于观察，TDP-43是否与AD的临床及神经影像学特征相关，包括记忆损害及海马萎缩。研究者纳入了342名死亡个体，这些人罹患AD的可能性为中到高度，Braak分期为IV-VI期。

所有患者被分为生前认知功能受损及认知正常两组。今年早些时候，研究者报告称这一组患者中有195人（57%）的脑内存在TDP-43蛋白，且存在这一蛋白的个体罹患痴呆的比例是未见这一蛋白者的10倍。

研究所纳入的342名个体中，有133人曾在生前经历过2次MRI检查，两次间隔的平均时间为4年，这一状况使得研究者有条件观察长期变化。他们评估了受试者海马及外侧颞叶皮质中TDP-43与tau蛋白的存在及分布，海马及皮质的萎缩程度则通过基于张量的形态测定法进行评估。

结果显示，TDP-43的存在与更高的海马萎缩速率显著相关（多变量p=0.03），而其他因素均无此相关性，包括海马中的tau蛋白、淀粉样蛋白负荷、路易小体及死亡年龄。

而在皮质内，tau蛋白（p 0.0001）和TDP-43（p=0.01）均与皮质萎缩相关，死亡年龄（p=0.002）亦然。 “事实上，tau蛋白的相关性较TDP-43更强，皮质内两种蛋白均很重要。”Whitwell指出。

在考虑潜在混在因素后，研究者确定，TDP-43对AD患者的认知、记忆损害及海马萎缩具有很强的效应，尤其是对于Braak分期较早者。“我们发现，Braak分期之间存在差异：当患者处于 IV期时，这种效应强于V或VI期。”

“现在的问题是，对于这些个体，我们能否以TDP-43为治疗靶点，试图延缓疾病进程，”Whitwell医生指出，“如果我们可以去除TDP-43，或防止其累积，那么我们或许可以延缓海马萎缩的速度，”以及AD的其他认知特征。

Whitwell医生称，接下来研究者打算针对更早期的AD患者开展研究。“我认为，我们应回过头来探讨那些病情更轻的、tau蛋白更少的个体，看看TDP-43何时开始发挥效应，以及我们能否从整个疾病进程中获得相关有价值的信息。”

专家视点：罗塞塔石碑

Ralph Nixon医生，AD学会医学和科学顾问委员会主席

“本项发现来自先前针对其他疾病的研究，包括ALS及额颞叶痴呆。研究显示，TDP-43参与了神经退行性病程机制，现在大家的兴趣是，这些疾病中这一蛋白究竟是如何运作的。”

“该蛋白在AD患者中聚集，并与认知功能恶化相关，我认为，这些发现对于AD固然很重要，然而，这一机制可能同时存在于多种不同的疾病中，你可能经由多种道路在不同的疾病中接近这一机制。一旦这样做了，我们可能发现不同中的共性，进而发掘我们从未想到的、有潜力的治疗靶点。”

与其考虑疾病特异性的靶点，Nixon医生称：“我们需要探讨更靠近下游的一些东西，这些东西可能对不同的疾病具有影响。不得不说，这确实是一种具有罗塞塔石碑意义的蛋白质，它将更宏大的景象连结在了一起，有助于我们了解神经退行性进程在疾病中的作用。”

发现一种新蛋白同样有助于解释，为什么单纯针对淀粉样蛋白和tau蛋白的治疗并不能完全解决问题。

“目前该领域的绝大部分人认为，AD是一种多因素疾病，其中肯定有淀粉样蛋白和tau蛋白的参与，但这些并不能充分解释该病的进程；更重要的是，找到一种即使在预防模式也能完全有效的干预手段。因此，我们需要找寻其他的蛋白质，以更好地描绘AD的全景。只有将整个谱系视为靶点，我们才有可能发现全面有效的治疗手段。”

信源：New Culprit Protein Linked to Cognitive Decline, Alzheimer s，Medscape，July 25, 2014

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