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讨论专家：

Naveen L. Pereira：博士，心脏病学及药理学助理教授，美国梅奥诊所

Gurpreet S. Sandhu：博士，心脏介入专家，擅长结构性心脏病的介入治疗，心导管介入实验室主任，美国梅奥诊所

讨论主题：冠心病及药物辅助治疗，重点是抗凝和抗血小板药物

新型抗血小板药物Vorapaxar

Pereira：我们已经了解到在目前所有的用于急性冠脉综合征（ACS）、PCI术后和稳定性冠心病的传统的抗血小板药物中，阿司匹林（能不可逆地使血小板乙酰化）似乎成了“中流砥柱”。当然我们还有P2Y12受体阻滞剂，比如说经典药物氯吡格雷，还有一些新一点的药物，比如替格瑞洛和普拉格雷。现在有一个新药上市了，它就是vorapaxar (Zontivity?)。Vorapaxar是一种蛋白酶激活受体抑制剂（protease-activated receptor inhibitor）。您能详细说明一下这种新型抗血小板药物及其作用机制吗？

Sandhu：这是抗血小板药物的一个全新的分类。FDA最近刚批准了Vorapaxar用于临床。这种药物通过蛋白酶激活受体通路起作用。一旦抗凝系统被激活，凝血酶会不可逆地激活这种受体。这会引起G蛋白偶联激活血小板。我们期望能通过抑制这种受体来减少血小板的激活。目前该药物被批准用于二级预防。

TRAo2P-TIMI 50试验

Pereira：Vorapaxar进入公众视野是因为它得到了FDA的批准。我的理解是这种批准是意见达成一致的结果。Vorapaxar在用于冠心病和外周动脉疾病的二级预防方面得到了10：1的投票通过率。这一批准的基础来源于TRAo2P-TIMI 50[1]试验。您能跟我们谈谈这项试验吗？这项试验纳入了什么样的患者？它的结果大概是什么样？

Sandhu：这是一项相当大型的试验，总共纳入了26000名稳定性动脉粥样硬化性疾病患者。分为3个亚组。第一个亚组的患者在最近1年中发生过心梗（MI）。第二个亚组的患者在最近1年中发生过脑血管疾病（TIA或者非出血性卒中）。第三个亚组的患者则患有外周动脉疾病。这些患者被分配服用安慰剂或vorapaxar。一般结局为主要不良心脏事件（MACE）——死亡、卒中或需要行紧急血管重建术。

Pereira：允许病人们同时服用其他药物吗？

Sandhu博士：他们仍然服用他们的常规药物。有一项混杂因素被反复地提出，那就是有大约16000名患者在服用噻吩吡啶类药物，主要是氯吡格雷，这可能会影响整体结果和预后。

Pereira：所以说有60%以上的患者在服用氯吡格雷，那么这个试验中一大部分患者都是在服用氯吡格雷的基础上又加用了vorapaxar。

Sandhu：随着试验的展开，数据安全性监督委员会终止了试验的一个亚组（既往有缺血性卒中或TIA病史的患者），因为他们有更高的出血风险，不论是严重出血事件还是脑出血风险。

Pereira：是否存在特定的体重范围？我们知道某些体重的患者服用普拉格雷的出血风险很高。这一点在这个试验中也同样适用吗？

Sandhu：没错。在这一点上它俩相去无几。体重低于60kg的患者和既往发生过脑血管事件的患者是在药物批准之初就被排除在外的。

适用人群的探索

Pereira：试验有一个包含心梗、卒中和冠脉重建术的复合终点。您能详细说说相对和绝对风险分别下降了多少吗？要知道相对风险降低率听起来总是让人印象深刻，但是绝对风险降低率就不那么引人关注了。

Sandhu：服用vorapaxar的患者其相对风险降低了13%，也就是说每用vorapaxar治疗53名患者能额外减少1起复合终点事件；绝对风险降低了1%（从10%降至9%）。

Pereira：有获益也有出血风险。那么有什么注意事项吗？这对您的临床实践有什么影响吗？

Sandhu：不会立刻有影响，出血风险是我最大的顾虑。服用vorapaxar的患者其出血风险为4.2%，而安慰剂组为2.5%。总体而言，在大部分的人群中，任何显著的受益都被出血风险抵消了。但是，这种药物有个体户应用的潜力。随着更多数据的公开，我们很可能会找到合适的患者群体。就目前来说，它仍然是一种早期药物。在给出任何明确结论之前我们仍然需要更多的证据。

Pereira：要是没有氯吡格雷这个混杂因素就更好了。

有关比伐卢定的激烈争论

Pereira：让我们继续谈谈另一个令人关注的话题——抗凝药物。普通肝素和低分子量肝素在ACS中的应用非常普遍。目前的热点是——我们该不该使用比伐卢定。HEAT-PPCI试验[2]提到了这一点。能请您给我们简单讲一讲这个试验以及它的主要结果吗？

Sandhu：HEAT-PPCI试验在英国完成，试验纳入了1800名患者，将ST段抬高（STEMI）的心梗患者随机分配到普通肝素组和比伐卢定组。试验结果还是有点儿争议性。以前我们认为比伐卢定能降低出血风险。但在这项试验中，他们发现普通肝素组和比伐卢定组的出血风险没有差别。另一方面，比伐卢定组的支架内血栓形成风险甚至更高一点儿。这导致了大量的争议和讨论，评审团仍然没有得出一致结论。

Pereira：普通肝素组和比伐卢定组的出血风险竟然没有差别？那在主要心脏不良事件（MACE）方面有没有什么作用？

Sandhu：在MACE方面比伐卢定似乎比肝素要少一些。回到出血风险的话题，之前所有比伐卢定的研究都用了普通肝素外加一种静脉用糖蛋白抑制剂作为单独使用比伐卢定的对照。我们知道糖蛋白抑制剂会增加出血风险。现在我们很少常规使用了，所以在比较时去掉了这一项。此外，横向访问受到了重视，纵向访问管理也更好了。由于出血风险全面下降了，所以和之前的研究相比差异就减少了。

Pereira：对梅奥诊所那些STEMI的患者，我们在肝素、低分子肝素和比伐卢定的选择上该怎么做？

Sandhu：在梅奥诊所，我们习惯让急性冠脉综合征患者服用双重抗血小板药物作以达到预期负荷量——所有患者都在服用阿司匹林的同时服用替格瑞洛或氯吡格雷。而在抗凝剂方面，我们的首选方案是让活化凝血时间值合适的患者使用普通肝素。我们也会选择性地让血流速慢和血栓患者使用一种静脉内的糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。

Pereira：所以说HEAT-PPCI试验是进一步证实了这种方案。

Sandhu：看起来他们的结论的确和我们的做法是相一致的。

Pereira：感谢Sandhu博士和我们分享这些真知灼见。

医脉通编译

编译自：PCI and ACS: Where Do Vorapaxar and Bivalirudin Fit In? Medscape,July 30,2014.

参考文献：

1.Morrow DA,Braunwald E,Bonaca MP,et al. TRA 2P-TIMI 50 Steering Committee and Investigators. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2012; 366: 1404-1413. 

2.Shahzad A,Kemp I,Mars C,et al.for the HEAT-PPCI trial investigators. Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention (HEAT-PPCI): an open-label,single centre,randomised controlled trial.Lancet.2014,Jul 4.