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32岁男性，因“反复肝功能异常1年”入院。患者5年前有吸毒史，目前已戒断，如何揪出“幕后黑手”？ 病历摘要： 患者男，32岁。因“反复肝功能异常1年”入院。患者1年前体检时发现肝功能异常，ALT及AST水平升高，肝炎病毒血清学检查：抗-HCV（+），诊断为“慢性丙型病毒性肝炎”，予以保肝治疗，转氨酶未完全恢复正常。患者5年前有吸毒史，目前已戒断，无烟酒嗜好，之后多次复查，转氨酶值均高于正常水平，病程中患者无自觉症状，无皮肤、巩膜黄染，一直自服保肝药物，但未予正规抗病毒治疗，入院后体格检查结果正常。 【问题1】通过上述问诊与查体，该患者可疑的诊断是什么？需要与哪些疾病鉴别诊断？ 患者青年男性，存在“反复肝功能异常”，ALT、AST水平升高，既往诊断为“慢性丙型病毒性肝炎”，5年前有吸毒史（危险因素）。根据患者主诉、症状、个人史，疑慢性丙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis C）。需要与相关肝病进行鉴别诊断：①慢性乙型病毒性肝炎；②酒精性肝病；③自身免疫性肝病；④药物性肝病；⑤肝硬化；等等。 知识点：丙型肝炎病毒及丙型病毒性肝炎 丙型肝炎病毒（HCV）属于黄病毒科（flaviviridae）丙型肝炎病毒属，基因组为单股正链RNA，全长约9500bp。HCV颗粒具有胞膜和刺突结构，病毒体呈球形，在外界环境中的生存能力低，干燥、室温下72小时病毒失去感染活性。HCV感染呈世界性分布，各年龄段均易感，一般儿童和青少年感染率低，中年人次之，老年人最高。男性感染率高于女性，主要经肠道外途径传播，但家庭聚集现象不如HBV感染明显。 丙型病毒性肝炎（viral hepatitis C）是由HCV感染引起的病毒性肝炎，临床主要为慢性丙型病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。丙型肝炎病毒慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。HCV感染面较广，既有急性肝炎，慢性肝炎，甚至急性重型肝炎，更有大量无症状感染者；感染后易慢性化是丙型病毒性肝炎的重要特点。现缺乏特异性治疗药物，也无特异性免疫预防疫苗。 【问题2】为明确诊断慢性丙型病毒性肝炎，应进行哪些检查？ 为排除其他原因引起的慢性肝炎，确诊慢性丙型肝炎病毒的感染，必须确定感染的原因及病毒类型，结合肝炎病毒学检查及肝功能检测的结果对疾病加以分析与诊断。 思路：HCV感染后易慢性化，可发生肝硬化，但进展缓慢。其原因可能是：①HCV复制过程中因依赖RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能而易出错；因机体的免疫压力，导致HCV不断发生变异以逃避机体的免疫监视，导致慢性化；②HCV对肝外细胞的泛嗜性，特别是外周血单核细胞（PBMC）中的HCV，是反复感染的细胞来源；③HCV在血中滴度低，免疫原性弱，机体易对它产生免疫耐受，造成病毒持续感染。 知识点：慢性丙型病毒性肝炎的诊断标准 HCV感染超过6个月，有肝炎症状、体征：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等；部分患者可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及轻度肝（脾）大或黄疸等（排除其他原因）。 部分慢性丙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎肝硬化患者可有ALT、AST反复和（或）持续性升高。血浆白蛋白降低，A/G蛋白比例失常、γ-球蛋白升高和（或）胆红素长期或反复异常。血清HCV标志物检测，抗-HCV阳性，HCV cAg阳性，HCV RNA阳性；肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。 实验室及辅助检查：血常规：白细胞5.1×109/L，中性粒细胞0.62，血红蛋白137g/L，血小板287×109/L。肝炎病毒血清学：抗-HAV（-），抗-HBV（-），抗-HCV（+），抗-HDV（-），抗-HEV（-）。肝功能：总蛋白79g/L，白蛋白45g/L，球蛋白28g/L，A/G 1.61，ALT 127U/L，AST 164U/L，总胆红素21μmol/L，直接胆红素14μmol/L，间接胆红素7μmol/L。B超：肝、胆、胰、脾未见异常。 【问题3】根据肝炎病毒血清学及肝功能的检查结果，应作出怎样的诊断？诊断依据是什么？ 根据肝炎病毒血清学及肝功能的检查结果，该患者可以做以下诊断：慢性丙型病毒性肝炎。 诊断依据为：①反复“肝功能异常”1年，ALT、AST水平升高，提示肝脏炎症活动，既往有“慢性丙型病毒性肝炎”诊断；②肝炎病毒血清学抗-HCV（+）；③患者5年前有吸毒史，考虑为经静脉注射毒品感染丙型肝炎病毒。综合以上，符合慢性丙型病毒性肝炎的诊断标准，故诊断为慢性丙型病毒性肝炎。 思路：对于疑似为慢性丙型病毒性肝炎的患者，应优先选择病毒血清学检测，通过基础实验室检查，结合肝功能生化检测项目、病毒血清学免疫检测来对疾病加以分析。HCV及病毒抗原在宿主外周血中的含量非常低，常规方法很难直接检测。 【问题4】常用的丙型病毒性肝炎诊断项目有哪些？应如何作出适当的选择？ 慢性丙型病毒性肝炎与乙型病毒性肝炎临床表现相似，其诊断首先对肝功能进行检测，以一定程度的肝损伤为基础，确定“肝炎”诊断。然后进一步通过肝炎病毒血清学分析，与慢性乙型病毒性肝炎加以区分，确定肝炎病毒感染的类型。因此肝功能检测以及各型肝炎病毒血清学检测对于病毒性肝炎的确诊发挥着重要作用。 目前应用最为广泛、最有价值的HCV感染标志主要有：HCV RNA和抗-HCV，通常分别采用PCR法和免疫学方法进行检测。 知识点：HCV感染与HBV感染的临床特征比较 思路1：ALT和AST在慢性丙型病毒性肝炎实验诊断中的特点与注意事项 （1）ALT在慢性肝炎和肝硬化时可持续或反复升高，有时成为肝脏损害的唯一表现。肝衰竭患者可出现ALT快速下降、胆红素不断升高的“胆酶分离”现象，提示肝细胞大量坏死。肝组织只要有轻微的反应性炎症，就可有ALT升高，但在肝炎恢复期，尚存在较明显的肝脏病变，ALT常表现为正常。在慢性病毒型肝炎，ALT一般＜10×URL，在病变活动的间歇期ALT也可正常，ALT检测慢性病变不如急性病变灵敏。在慢性肝病时，ALT水平反映了疾病的活动性，如ALT＞10×URL，伴γ-球蛋白升高1倍，且持续8周以上，基本确定为慢性活动性肝病。 （2）AST存在于线粒体中，其意义与ALT相同，但其在心肌含量最高，然后依次为肝、骨骼肌、肾、胰，因此特异性较ALT为低。急性肝炎时如果AST持续高水平，有转为慢性的可能。 （3）AST/ALT比值 1）AST/ALT比值可用于估计肝损害程度：AST/ALT正常参考值约为0.87，ALT增高反映肝脏病变活动度，AST增高反映肝细胞损害的严重程度。当肝细胞轻度病变，细胞膜通透性增加时，从细胞内逸出的主要是ALT，而当肝细胞严重病变、坏死时，线粒体内AST便释放出来，故肝炎病变轻时AST/ALT比例下降，病变加重时比值上升。如果ALT及AST上升明显，特别是AST持续显著上升，如AST/ALT＞1时，应该考虑存在肝细胞的广泛坏死，预后不良。 2）血清AST/ALT比值有助于鉴别诊断：急性肝炎时AST/ALT多＜1，慢性肝炎多＞1，酒精肝炎时常＞2，若能排除原发性肝癌则有助于酒精肝病的诊断。严重肝细胞坏死时AST/ALT比值升高，比值为0.31～0.63者预后佳，1.20～2.26者往往进展为暴发型肝衰竭而死亡，比值越大肝病愈严重。 思路2：血清其他酶类在丙型病毒性肝炎实验诊断中的特点与注意事项 （1）碱性磷酸酶（ALP，或AKP）是在碱性pH中催化有机磷酸酯释放无机磷酸的一组同工酶，包括肝、胆管、肠壁、骨骼、胎盘和白细胞等许多组织中存在此类功能相同而结构有异的血清酶，血清ALP活性主要反映3个来源的同工酶：肝/骨骼型、胎盘型和肠型。其显著升高有助于肝外梗阻性黄疸的诊断，从而有助于肝细胞性黄疸的鉴别，另外淤胆型肝炎患者血清ALP也可明显升高；儿童期ALP可明显高于成人，与骨骼发育生长有关。 （2）谷氨酰转氨酶（GGT）的诊断价值基本同ALP，但不受骨骼系统疾病的影响；肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。 （3）胆碱酯酶（cholinesterase，或choline esterase，ChE）根据对底物特异性的差别分为两类：乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE），酰基胆碱酰基水解酶（pseudocholinesterase，PChE）。AChE分布于红细胞、肺、脾、神经末梢和大脑灰质，主要生理功能是迅速水解神经末梢所释放的乙酰胆碱；ChE明显下降提示预后不良，ChE提示肝的储备能力，可以作为一项肝功能指标，肝实质性损害时PChE活性降低。 思路3：血清蛋白测定在丙型病毒性肝炎实验诊断中的特点与注意事项 慢性肝炎重度以上、肝硬化、肝衰竭时肝合成血清白蛋白的功能下降，导致其浓度下降。慢性肝病时肝脏过滤能力下降，来自门静脉的各种有抗原性物质进入体循环刺激免疫系统，后者产生大量免疫球蛋白而导致血清球蛋白浓度上升。通过对白、球蛋白进行定量分析，若白/球（A/G）比值下降，甚至倒置，反映肝功能的显著下降，有助于慢性肝炎和肝硬化的诊断。血清蛋白电泳分析可从另一角度来检测白、球蛋白各成分的相对比值，起到相同的诊断作用。 思路4：凝血酶原时间测定在丙型病毒性肝炎实验诊断中的特点与注意事项 凝血酶原主要由肝脏合成，肝病时凝血酶原时间长短与肝损伤程度呈正比。血浆凝血酶原时间（PT）延长是对肝细胞坏死程度和预后判断的最灵敏指标。可反映肝细胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ的量及活性。肝病早期即可出现PT、凝血酶原活动度（PTA）的异常。凝血酶原活动度＜40%或凝血酶原时间比正常对照延长1倍以上时提示肝损害严重，凝血酶原活动度也是判断肝衰竭预后的敏感指标。 思路5：肝纤维化指标在慢性丙型病毒性肝炎实验诊断中的特点与注意事项 肝纤维化的血清学指标主要有透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（Pc-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层黏蛋白（LN）等。HA在判定肝纤维化或肝硬化病变活动中较为敏感。LN可反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。Pc-Ⅲ和Ⅳ-C与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。慢性肝炎患者若Pc-Ⅲ持续升高，提示病情可能会恶化并向肝硬化发展，而Pc-Ⅲ降至正常可预示病情缓解。 思路6：肝活体组织检查在丙型病毒性肝炎实验诊断中的特点与注意事项 对肝穿刺标本须做连续切片，急性肝炎以炎症、变性、坏死为主，慢性肝炎除了炎症、坏死外，有不同程度的纤维化，甚至发展为肝硬化。肝活检能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及预后，同时可进行原位杂交和原位PCR确定病原及病毒复制状态。 【问题5】如何进行急性丙型病毒性肝炎检测？ 思路：急性丙型病毒性肝炎与慢性丙型病毒性肝炎相比，起病急，症状明显，病程发展快，但其检测项目与慢性丙型病毒性肝炎相同，为排除其他因素引起的急性肝炎样表现，明确急性丙型病毒性肝炎感染的诊断，与其他类型肝炎相鉴别，应根据肝功能等检测的结果结合肝炎病毒血清学检查结果对疾病加以分析与鉴别诊断。 知识点：急性丙型肝炎的诊断标准 有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史，病程在6个月以内，全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等；少数伴低热，可有轻度肝脏肿大，部分患者可出现脾脏肿大；少数患者可伴低热或出现黄疸；部分患者可有关节疼痛等肝外表现。 血清ALT、AST升高，部分病例可有血清胆红素升高，血清抗-HCV阳性、HCV cAg阳性、HCV RNA阳性。 （段朝晖） （环球医学编辑：常路）